肝醣合成酶激酶3 (GSK-3)概述

肝醣合成酶激酶3 (GSK-3)是一种高度保守的蛋白激酶家族。在人体内，两个基因对两种不同但密切相关的GSK-3形式进行编码，分别称之为GSK-3α和GSK-3β。它们在其催化结构域内具有84％的整体同一性以及98％的同一性，而两者之间的主要差异来自GSK-3α N末端结构域中额外的富含Gly的延伸。然而，GSK-3β敲除的胚胎致死表型证明它们在功能上是不可互换的。GSK-3β2是脑中表达的GSK-3ββ的可变剪接变体。

GSK-3β已经用各种配体实现结晶。它的整体形状由所有激酶共享，并且包括主要由β折叠形成的小的N-末端叶以及大的由α螺旋形成所必需的大的C-末端叶所组成。ATP结合口袋位于两个叶片之间。Arg96、Arg180和Lys205形成小口袋，而在这里启动底物的磷酸基团和假底物会发生结合。

GSK-3α/β可受Ser21/9（抑制性）和Tyr279/216（激活性）上的磷酸化调节。GSK-3的磷酸-Ser21/9 N-末端结构域可充当阻断底物进入催化位点的假底物。含有未磷酸化的Tyr279/216的T-环结构域也被认为可阻止底物进入催化位点以及Tyr的磷酸化来解除这种抑制。GSK-3也会因为与其他蛋白质的相互作用而被调节。Axin和早老素充当对接蛋白，实现底物与启发激酶相互作用。底物也确实需要通过位于GSK-3磷酸化位点C-末端的残基上的另一种激酶而实现启动磷酸化。GSK-3的底物识别位点是-S-X-X-X-Sp-，其中Sp是引发预磷酸化的Ser。GSK-3β主要是一种细胞质激酶，但它也存在于细胞核和线粒体中。FRAT-1可促进GSK-3β的核外流。LANA是一种卡波西病毒蛋白，可以隔离细胞核中的GSK-3β。

GSK-3在Wnt信号通路中可起主要作用。当Wnt通路受到刺激时，GSK-3会被灭活，而β-catenin会在细胞核中发生累积，并与一种可调节多种基因的转录因子TCF/LEF发生结合。GSK-3可磷酸化细胞周期调节因子β- catenin、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白E、p21CIP1以及c-Myc，导致其泛素依赖性被破坏。在没有胰岛素的情况下，激活的GSK-3发生磷酸化并使糖原合成酶和eIF2B失活。胰岛素与其质膜受体的结合可活化PKB/AKT，从而导致GSK-3的磷酸化和失活。因此，糖原合成酶和eIF2B被激活，并刺激糖原和蛋白质的合成。GSK-3在神经元细胞中发挥着促进凋亡的功能。相反，如大量可导致早期胚胎GSK-3β敲除小鼠死亡的TNFα诱导肝细胞凋亡所证明的，GSK-3对于细胞存活也是必需的。GSK-3的激活/失活或空间分布在发育过程中发挥着重要作用（极性测定）。最终，GSK-3和CK1调节着果蝇和哺乳动物的生物钟。

五组数据共同刺激了对GSK-3药理学抑制剂的研究： （i）锂的情绪稳定特性，即所述的第一种GSK-3抑制剂;（ii）GSK-3抑制剂的胰岛素模拟特性;（iii）GSK-3与早老素-1的相互作用，GSK-3依赖性淀粉样蛋白-β生成和阿尔茨海默病中异常的tau磷酸化;（iv）GSK-3参与神经细胞死亡和GSK-3抑制剂在各种损伤后提供的神经保护作用;（v）GSK-3抑制剂在不存在补料细胞的情况下维持胚胎干细胞的多能性。已经有超过30种GSK-3抑制剂被鉴定出，其中7种已经与GSK-3β共结晶，所有这些都定位在酶的ATP结合口袋内。因此，对于GSK-3抑制剂的评估是建立在阿尔茨海默病和其他神经变性疾病、双相情感障碍、糖尿病和由单细胞寄生虫引起的疾病中的。

下表包含公认的调节剂和其他信息。有关其他产品列表，请参阅下面的 “类似产品”部分。

家族成员	GSK-3α	GSK-3β	GSK-3β2
别名	糖原合成酶激酶3α	糖原合成酶激酶3β	糖原合成酶激酶3β2
分子量(kDa)	51 kDa	47 kDa	48 kDa
结构数据	483 aa（人类）	420 aa（人类）	433 aa（人类）
亚型	不详	不详	GSK-3β的剪切异构体
物种	存在于所有物种中	存在于所有物种中	不详
结构域组织	不详	不详	不详
磷酸化位点	Ser2 Tyr279	Ser9 Tyr216	不详
组织分布	普遍分布	普遍分布	脑
亚细胞定位	细胞质、细胞核、线粒体	细胞质、细胞核、线粒体	细胞质、细胞核、线粒体
结合配体/相关蛋白	Axin 早老素 β-catenin Akt p53 APC Tau Notch2 糖原合成酶	Axin 早老素 β-catenin Akt p53 APC Tau Notch2 糖原合成酶	Axin 早老素 β-catenin Akt p53 APC Tau Notch2 糖原合成酶
上游激活因子	CK2（针对糖原合成酶） CK1α (β-catenin) DYRK1A (eIF2B) PKA (Cubitus interruptus) CDK5/p25 (tau)	CK2（针对糖原合成酶） CK1α (β-catenin) DYRK1A (eIF2B) PKA (Cubitus interruptus) CDK5/p25 (tau)	CK2（针对糖原合成酶） CK1α (β-catenin) DYRK1A (eIF2B) PKA (Cubitus interruptus) CDK5/p25 (tau)
下游激活	p70S6K p90rsk PKA Akt PKC亚型 ILK fyn激酶 PYK2 ZAK1 MEK1 GSK-3 MAP-IB MAP-2 eIF2B Cubitus interruptus	p70S6K p90rsk PKA Akt PKC亚型 ILK fyn激酶 PYK2 ZAK1 MEK1 GSK-3 MAP-IB MAP-2 eIF2B Cubitus interruptus	p70S6K p90rsk PKA Akt PKC亚型 ILK fyn激酶 PYK2 ZAK1 MEK1 GSK-3 MAP-IB MAP-2 eIF2B Cubitus interruptus
活化因子	不详	不详	不详
抑制剂	SB 216763 (S3442) SB 415286 (S3567) FRAT1/FRAT2 (GBP) 锂(213233) Kenpaullone (K3888) Alsterpaullone (A4847) 靛玉红3’-肟(I0404) 6-溴-靛玉红3’-肟 (BIO) (B1686) 海米烯啶 Aloisine TDZD-8 (T8325) Ro 31-8220（双吲哚基马来酰亚胺IX）(R136) FRATtide (FRAT1188-226 肽 GID320-429 和GID380-404 肽	SB 216763 (S3442) SB 415286 (S3567) FRAT1/FRAT2 (GBP) 锂 (213233) Kenpaullone(K3888) Alsterpaullone (A4847) 靛玉红3’-肟(I0404) 6-溴-靛玉红3’-肟 (BIO) (B1686) 海米烯啶 Aloisine TDZD-8 (T8325) Ro 31-8220 （双吲哚基马来酰亚胺IX） (R136) FRATtide (FRAT1188-226 肽) GID320-429 和GID380-404 肽	SB 216763 (S3442) SB 415286 (S3567) FRAT1/FRAT2 (GBP) 锂 (213233) Kenpaullone(K3888) Alsterpaullone (A4847) 靛玉红3’-肟(I0404) 6-溴-靛玉红3’-肟 (BIO) (B1686) 海米烯啶 Aloisine TDZD-8 (T8325) Ro 31-8220 （双吲哚基马来酰亚胺IX） (R136) FRATtide (FRAT1188-226 肽) GID320-429 和GID380-404 肽
选择性激活剂	不详	不详	不详
生理功能	Wnt和Hedgehog信号通路，转录，针对DNA损伤的细胞分裂周期调节反应，细胞死亡和细胞存活，心血管和神经元功能，胰岛素转导发育，分化，昼夜节律调节，干细胞多能性维持和分化	Wnt和Hedgehog信号通路，转录，针对DNA损伤的细胞分裂周期调节反应，细胞死亡和细胞存活，心血管和神经元功能，胰岛素转导发育，分化，昼夜节律调节，干细胞多能性维持和分化	Wnt和Hedgehog信号通路，转录，针对DNA损伤的细胞分裂周期调节反应，细胞死亡和细胞存活，心血管和神经元功能，胰岛素转导发育，分化，昼夜节律调节，干细胞多能性维持和分化
疾病相关性	双相情感障碍，阿尔茨海默病，中风，帕金森病，亨廷顿舞蹈病，传染性海绵状脑病，精神分裂症，昼夜节律依赖性疾病，2型糖尿病，前列腺癌	双相情感障碍，阿尔茨海默病，中风，帕金森病，亨廷顿舞蹈病，传染性海绵状脑病，精神分裂症，昼夜节律依赖性疾病，2型糖尿病，前列腺癌	双相情感障碍，阿尔茨海默病，中风，帕金森病，亨廷顿舞蹈病，传染性海绵状脑病，精神分裂症，昼夜节律依赖性疾病，2型糖尿病，前列腺癌

缩写：

SB 216763：3-（2,4-二氯苯基）-4-（1-甲基-1H-吲哚-3-基）-1H-吡咯-2,5-二酮
SB 415286：3-[（3-氯-4-羟基苯基）氨基] -4-（2-硝基苯基）-1H-吡咯-2,5-二酮

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