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Merck

Lipolysis drives expression of the constitutively active receptor GPR3 to induce adipose thermogenesis.

Cell (2021-05-29)
Olivia Sveidahl Johansen, Tao Ma, Jakob Bondo Hansen, Lasse Kruse Markussen, Renate Schreiber, Laia Reverte-Salisa, Hua Dong, Dan Ploug Christensen, Wenfei Sun, Thorsten Gnad, Iuliia Karavaeva, Thomas Svava Nielsen, Sander Kooijman, Cheryl Cero, Oksana Dmytriyeva, Yachen Shen, Maria Razzoli, Shannon L O'Brien, Eline N Kuipers, Carsten Haagen Nielsen, William Orchard, Nienke Willemsen, Naja Zenius Jespersen, Morten Lundh, Elahu Gosney Sustarsic, Cecilie Mørch Hallgren, Mikkel Frost, Seth McGonigle, Marie Sophie Isidor, Christa Broholm, Oluf Pedersen, Jacob Bo Hansen, Niels Grarup, Torben Hansen, Andreas Kjær, James G Granneman, M Madan Babu, Davide Calebiro, Søren Nielsen, Mikael Rydén, Raymond Soccio, Patrick C N Rensen, Jonas Thue Treebak, Thue Walter Schwartz, Brice Emanuelli, Alessandro Bartolomucci, Alexander Pfeifer, Rudolf Zechner, Camilla Scheele, Susanne Mandrup, Zachary Gerhart-Hines
RESUMEN

Thermogenic adipocytes possess a therapeutically appealing, energy-expending capacity, which is canonically cold-induced by ligand-dependent activation of β-adrenergic G protein-coupled receptors (GPCRs). Here, we uncover an alternate paradigm of GPCR-mediated adipose thermogenesis through the constitutively active receptor, GPR3. We show that the N terminus of GPR3 confers intrinsic signaling activity, resulting in continuous Gs-coupling and cAMP production without an exogenous ligand. Thus, transcriptional induction of Gpr3 represents the regulatory parallel to ligand-binding of conventional GPCRs. Consequently, increasing Gpr3 expression in thermogenic adipocytes is alone sufficient to drive energy expenditure and counteract metabolic disease in mice. Gpr3 transcription is cold-stimulated by a lipolytic signal, and dietary fat potentiates GPR3-dependent thermogenesis to amplify the response to caloric excess. Moreover, we find GPR3 to be an essential, adrenergic-independent regulator of human brown adipocytes. Taken together, our findings reveal a noncanonical mechanism of GPCR control and thermogenic activation through the lipolysis-induced expression of constitutively active GPR3.

MATERIALES
Referencia del producto
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Descripción del producto

Sigma-Aldrich
Medio de Eagle modificado de Dulbecco, glucosa elevada, With 4500 mg/L glucose, L-glutamine, sodium pyruvate, and sodium bicarbonate, liquid, sterile-filtered, suitable for cell culture
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Sigma-Aldrich
Seroalbúmina bovina, heat shock fraction, protease free, fatty acid free, essentially globulin free, pH 7, ≥98%
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Sigma-Aldrich
Tamoxifeno, ≥99%
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Sigma-Aldrich
Insulina solution human, sterile-filtered, BioXtra, suitable for cell culture
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Sigma-Aldrich
Ácido perclórico, ACS reagent, 70%
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Sigma-Aldrich
Polybrene Infection / Transfection Reagent, A highly efficient method of gene transfer into mammalian cells leveraging infection with retroviral vectors.
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Sigma-Aldrich
4-hidroxitamoxifeno, ≥70% Z isomer (remainder primarily E-isomer)
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Sigma-Aldrich
Dexametasona, powder, BioReagent, suitable for cell culture, ≥97%
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Sigma-Aldrich
3-Isobutil-1-metilxantina, ≥99% (HPLC), powder
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Sigma-Aldrich
Biotina, powder, BioReagent, suitable for cell culture, suitable for insect cell culture, suitable for plant cell culture, ≥99%
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Sigma-Aldrich
Holo-transferrina human, powder, BioReagent, suitable for cell culture, ≥97%
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Sigma-Aldrich
Seroalbúmina bovina, lyophilized powder, essentially fatty acid free, ≥96% (agarose gel electrophoresis)
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Sigma-Aldrich
Forskolina, from Coleus forskohlii, ≥98% (HPLC), powder
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Sigma-Aldrich
hBFGF, FGF-Basic, recombinant, expressed in E. coli, suitable for cell culture
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Sigma-Aldrich
3,3′,5-Triiodo-L-thyronine sodium salt, powder, BioReagent, suitable for cell culture
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Sigma-Aldrich
Reactivo glicerol libre, used for quantitative enzymatic determination of glycerol
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Sigma-Aldrich
Chloroquine diphosphate salt, powder or crystals, 98.5-101.0% (EP)
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Sigma-Aldrich
Dexametasona, ≥98% (HPLC), powder
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Sigma-Aldrich
Indomethacin, 98.5-100.5% (in accordance with EP)
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Sigma-Aldrich
Dulbecco′s Modified Eagle′s Medium, Without glucose, L-glutamine, phenol red, sodium pyruvate and sodium bicarbonate, powder, suitable for cell culture
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Sigma-Aldrich
(−)-Isoproterenol hydrochloride
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Roche
Bovine Serum Albumin Fraction V, heat shock, fatty acid free, from bovine serum
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Sigma-Aldrich
D-Pantothenic acid hemicalcium salt, BioReagent, suitable for cell culture, suitable for insect cell culture, suitable for plant cell culture
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Sigma-Aldrich
CL 316,243 hydrate, ≥98% (HPLC), powder
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Sigma-Aldrich
L-(−)-Norepinephrine (+)-bitartrate salt monohydrate, ≥99%, solid
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Sigma-Aldrich
Triacsin C from Streptomyces sp.
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Sigma-Aldrich
Sudan Black B, certified by the Biological Stain Commission
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Sigma-Aldrich
(R)-(−)-Isoproterenol, crystalline
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