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Merck

Neural peptidase endothelin-converting enzyme 1 regulates endothelin 1-induced pruritus.

The Journal of clinical investigation (2014-05-09)
Makiko Kido-Nakahara, Jörg Buddenkotte, Cordula Kempkes, Akihiko Ikoma, Ferda Cevikbas, Tasuku Akiyama, Frank Nunes, Stephan Seeliger, Burcu Hasdemir, Christian Mess, Timo Buhl, Mathias Sulk, Frank-Ulrich Müller, Dieter Metze, Nigel W Bunnett, Aditi Bhargava, Earl Carstens, Masutaka Furue, Martin Steinhoff
RÉSUMÉ

In humans, pruritus (itch) is a common but poorly understood symptom in numerous skin and systemic diseases. Endothelin 1 (ET-1) evokes histamine-independent pruritus in mammals through activation of its cognate G protein-coupled receptor endothelin A receptor (ETAR). Here, we have identified neural endothelin-converting enzyme 1 (ECE-1) as a key regulator of ET-1-induced pruritus and neural signaling of itch. We show here that ETAR, ET-1, and ECE-1 are expressed and colocalize in murine dorsal root ganglia (DRG) neurons and human skin nerves. In murine DRG neurons, ET-1 induced internalization of ETAR within ECE-1-containing endosomes. ECE-1 inhibition slowed ETAR recycling yet prolonged ET-1-induced activation of ERK1/2, but not p38. In a murine itch model, ET-1-induced scratching behavior was substantially augmented by pharmacological ECE-1 inhibition and abrogated by treatment with an ERK1/2 inhibitor. Using iontophoresis, we demonstrated that ET-1 is a potent, partially histamine-independent pruritogen in humans. Immunohistochemical evaluation of skin from prurigo nodularis patients confirmed an upregulation of the ET-1/ETAR/ECE-1/ERK1/2 axis in patients with chronic itch. Together, our data identify the neural peptidase ECE-1 as a negative regulator of itch on sensory nerves by directly regulating ET-1-induced pruritus in humans and mice. Furthermore, these results implicate the ET-1/ECE-1/ERK1/2 pathway as a therapeutic target to treat pruritus in humans.

MATÉRIAUX
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Description du produit

Sigma-Aldrich
L-cystéine, 97%
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Sigma-Aldrich
L-cystéine, from non-animal source, BioReagent, suitable for cell culture, ≥98%
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Sigma-Aldrich
Capsaicin, ≥95%, from Capsicum sp.
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Sigma-Aldrich
L-cystéine, BioUltra, ≥98.5% (RT)
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Sigma-Aldrich
Endothelin 1, ≥97% (HPLC), powder
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Sigma-Aldrich
Hematoxylin
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Prix
Quantité
Sigma-Aldrich
Histamine, ≥97.0%
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Prix
Quantité
SAFC
L-cystéine
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Disponibilité
Prix
Quantité
Sigma-Aldrich
Benzenesulfonamide, ≥98%
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Disponibilité
Prix
Quantité
Sigma-Aldrich
Capsaicin, natural
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Disponibilité
Prix
Quantité
Sigma-Aldrich
Diphenhydramine hydrochloride, ≥98% (HPLC)
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Disponibilité
Prix
Quantité
Sigma-Aldrich
L-cystéine, ≥97%, FG
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Disponibilité
Prix
Quantité
USP
Capsaicin, United States Pharmacopeia (USP) Reference Standard
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Quantité
Sigma-Aldrich
Capsaicin, from Capsicum sp., ≥50% (HPLC)
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Quantité
Sigma-Aldrich
Fluo-3, suitable for fluorescence, ~70%
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Quantité
Sigma-Aldrich
L-cystéine, produced by Wacker Chemie AG, Burghausen, Germany, ≥98.0%
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Prix
Quantité
Sigma-Aldrich
Hematoxylin, certified by the Biological Stain Commission
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Disponibilité
Prix
Quantité
USP
Diphenhydramine hydrochloride, United States Pharmacopeia (USP) Reference Standard
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Quantité
Sigma-Aldrich
PAR-2 (1-6) amide (mouse, rat) trifluoroacetate salt, ≥97% (HPLC)
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Quantité
Supelco
Histamine, analytical standard
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Prix
Quantité
Supelco
Diphenhydramine hydrochloride, Pharmaceutical Secondary Standard; Certified Reference Material
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Disponibilité
Prix
Quantité
Supelco
Capsaicin, analytical standard
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Disponibilité
Prix
Quantité
Supelco
Capsaicin, Pharmaceutical Secondary Standard; Certified Reference Material
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Quantité
Supelco
L-cystéine, certified reference material, TraceCERT®, Manufactured by: Sigma-Aldrich Production GmbH, Switzerland
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Disponibilité
Prix
Quantité
Sigma-Aldrich
IL-31 human, recombinant, expressed in E. coli, ≥98% (SDS-PAGE), ≥98% (HPLC), suitable for cell culture
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Conditionnement
Disponibilité
Prix
Quantité
Diphenhydramine hydrochloride, European Pharmacopoeia (EP) Reference Standard
Référence
Conditionnement
Disponibilité
Prix
Quantité
Capsaicin, European Pharmacopoeia (EP) Reference Standard
Référence
Conditionnement
Disponibilité
Prix
Quantité
Sigma-Aldrich
IL-31 from mouse, recombinant, expressed in E. coli, ≥98% (SDS-PAGE), ≥98% (HPLC), suitable for cell culture
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