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Oncogenic PIK3CA induces centrosome amplification and tolerance to genome doubling.

Nature communications (2017-11-25)
Inma M Berenjeno, Roberto Piñeiro, Sandra D Castillo, Wayne Pearce, Nicholas McGranahan, Sally M Dewhurst, Valerie Meniel, Nicolai J Birkbak, Evelyn Lau, Laurent Sansregret, Daniele Morelli, Nnennaya Kanu, Shankar Srinivas, Mariona Graupera, Victoria E R Parker, Karen G Montgomery, Larissa S Moniz, Cheryl L Scudamore, Wayne A Phillips, Robert K Semple, Alan Clarke, Charles Swanton, Bart Vanhaesebroeck
ZUSAMMENFASSUNG

Mutations in PIK3CA are very frequent in cancer and lead to sustained PI3K pathway activation. The impact of acute expression of mutant PIK3CA during early stages of malignancy is unknown. Using a mouse model to activate the Pik3ca H1047R hotspot mutation in the heterozygous state from its endogenous locus, we here report that mutant Pik3ca induces centrosome amplification in cultured cells (through a pathway involving AKT, ROCK and CDK2/Cyclin E-nucleophosmin) and in mouse tissues, and increased in vitro cellular tolerance to spontaneous genome doubling. We also present evidence that the majority of PIK3CA H1047R mutations in the TCGA breast cancer cohort precede genome doubling. These previously unappreciated roles of PIK3CA mutation show that PI3K signalling can contribute to the generation of irreversible genomic changes in cancer. While this can limit the impact of PI3K-targeted therapies, these findings also open the opportunity for therapeutic approaches aimed at limiting tumour heterogeneity and evolution.

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Poly-L-Lysin -Lösung, 0.1 % (w/v) in H2O
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Esel-Serum
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Ziegenserum
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(Z)-4-Hydroxytamoxifen, ≥98% Z isomer
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Anti-phospho-Histon H2A.X (Ser139)-Antikörper, Klon JBW301, clone JBW301, Upstate®, from mouse
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Anti-β-Actin-Antikörper, Maus monoklonal, clone AC-15, purified from hybridoma cell culture
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Nocodazol, ≥99% (TLC), powder
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Histochemisches Färbungskit für Seneszenzzellen, sufficient for 100 tests
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Ribonuklease A aus Rinderpankreas, Type I-AS, 50-100 Kunitz units/mg protein
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Anti-α-Tubulin-Antikörper, monoklonaler Antikörper der Maus, clone B-5-1-2, purified from hybridoma cell culture
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Triton X-100, laboratory grade
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Trypsin -Lösung aus Schweinepankreas, 1 ×, sterile-filtered, BioReagent, suitable for cell culture, 2.5 g porcine trypsin per liter in Hanks′ Balanced Salt Solution with phenol red
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Albumin aus Rinderserum, heat shock fraction, pH 7, ≥98%
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Monoclonal Anti-α-Actinin antibody produced in mouse, clone BM-75.2, ascites fluid
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Dihydrocytochalasin B
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