ニューロペプチダーゼ

「ニューロペプチダーゼ」とは、シナプスから放出される神経ペプチドの不活性化に関与し、ペプチドシグナルの生成を止める働きをする酵素です。一般に、これらの酵素は、外酵素として位置づけられる重要な原形質膜プロテイナーゼです。添付表に記載されている一部の酵素は、神経ペプチドを加水分解できますが、これらは細胞質内酵素または分泌酵素として存在し、外酵素としては存在しません。そのため、これらの生理学的役割は完全には解明されていません。

中枢神経系ペプチダーゼの比較的少数のグループのみが、神経ペプチドを不活化する外酵素とみなされています。ほとんどが亜鉛金属酵素であり、これらに特異的で強力な阻害剤が広く開発されています。これらの一部は、特に腎臓や腸の刷子縁膜などの他の場所でも豊富に見られますが、それ以外、例えばピログルタミルアミノペプチダーゼIIなどは、神経系へのより強い特異性を示します。ネプリライシン（NEP）は、元々はエンケファリン分解活性酵素として中枢神経系で発見され、その後にサブスタンスP加水分解酵素として発見されたニューロペプチダーゼの原型です。これは、特に線条体黒質路内のニューロン膜上の適所に存在します。そのため、リン作動性末端においてアセチルコリンエステラーゼと類似の作用をすることができます。他のいくつかのニューロペプチダーゼと同様に、免疫系の細胞内にも存在し、免疫調節ペプチドを加水分解します。NEPはin vivoにおいて広範囲の特異性を示す酵素であり、幅広い感受性ペプチド基質（エンケファリン、サブスタンスP、心房性ナトリウム利尿ペプチド）を加水分解します。これは、その類似体のNEP IIまたは分泌エンドペプチダーゼ（SEP）についても同様です。その他のニューロペプチダーゼには、さらに高い基質特異性を示すものもあります。例えば、ピログルタミルアミノペプチダーゼIIは、チロトロピン放出ホルモン（TRH）のみを加水分解します。グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII（GCP II）は独特なペプチダーゼで、ペプチド神経伝達物質のN-アセチルアスパルチルグルタミン酸塩（NAAG）を特異的に不活性化します。GCP IIを阻害すると、ある種の神経細胞死を防ぐことができ、神経障害の治療に応用できる可能性があります。

神経疾患における神経ペプチドのレベル変化に関するこれまでの研究には一定の限界があり、一貫したパターンはまだわかっていません。同様に、正常状態と病的状態のいずれの神経系においても、ニューロペプチダーゼの発現を調節する因子に関する研究はほとんど進んでいません。ニューロペプチダーゼの阻害剤は、神経ペプチド生理学の研究における薬理学的ツールとしても、将来的な治療薬としても有望です。これまでに得られたこれらの酵素の選択的阻害剤には、天然産物由来のもの（NEPおよびエンドセリン変換酵素2阻害剤としてのホスホラミドンなど）、あるいは細菌やその他の原料（サーモリシンなど）に由来する類似酵素からの類推によってデザインされたもの（NEPに選択的なチオルファンなど）があります。二重ペプチダーゼ阻害剤（NEPとアンジオテンシン変換酵素（ACE）の阻害剤など）は、将来有望な新しい治療薬としてますます支持されつつあります。特に、ACE、NEP、およびノイロリシンの阻害剤のデザインは、最近解明されたこれらの3次元構造によって促進されると思われます。

一部のニューロペプチダーゼ（特にNEP）が、アルツハイマー病のアミロイド生成Ab-ペプチドのターンオーバーに特定の役割を果たすことが近年明らかになっています。また、加齢に伴う脳内NEPの喪失が、この病態に関与している可能性があります。これは、これらの中枢神経系ペプチダーゼを増加させる手法が有効であることを示していますが、これらの慢性的な阻害によって起こり得る副作用の懸念が生じています。

ゲノムシーケンシングの研究により、ヒトゲノムにはおそらく8～10種類のNEP様酵素があり、ショウジョウバエ属には24種類あることがわかっています。下表に、最もよく特性評価されているニューロペプチダーゼを示します。これには、従来のACE阻害剤では阻害されないアンジオテンシン変換酵素（ACE2）の新しいホモログが含まれています。このホモログは、アンジオテンシンIIをアンジオテンシン-（1-7）に変換する働きによって、ACEの作用を相殺することが示されています。いくつかのエクトペプチダーゼと同様に、ACE2はウイルス受容体として作用します。この場合は、重症急性呼吸器症候群（SARS）ウイルス受容体として作用します。

一般的なモジュレーターおよび詳細を以下の表に示します。その他の製品一覧につきましては、後述の「関連製品」の項をご参照ください。

エンドペプチダーゼ

化合物名	Neprilysin （EC 3.4.24.11）	Thimet oligopeptidase（T7705） （EC 3.4.24.15）	Neurolysin （EC 3.4.24.16）	Prolyl oligopeptidase（O9515） （EC 3.4.21.26）
別名	Endopeptidase-24.11 Neutral endopeptidase Enkephalinase CALLA CD10	Endopeptidase-24.15 Endo-oligopeptidase A	Endopeptidase-24.16 NT degrading endopeptidase Oligopeptidase M	Post-proline cleaving enzyme TRH deamidating enzyme
代表的な 基質 in vitro	Leu-（L9133） and Met-Enkephalin （M6638） ANP（A1663 (h)、 /JP/jaA8208 (r)） ET-1（E7764） ET-2（E9012） ET-3（E9137） CCK（C2175） NT（N6383） SS（S9129、 S1763） SP（S6883） NKA（N4267） NKB（N4143） Amyloid β-peptide	AI（A9650 (h)） AII（A9525 (h)） BK（B3259） LHRH（L7134 (h)、 L4897 (s)） NT（N6383） SS（S9129、 S1763） Nociceptin/Orphanin FQ（O4011）	AI（A9650 (h)） AII（A9525 (h)） BK（B3259） NT（N6383） SP（S6883） SS（S9129、S1763）	AI（A9650 (h)） AII（A9525 (h)） BK（B3259） LHRH（L7134 (h)、 L4897 (s)） NT（N6383） SP（S6883） TRH（P1319） Vasopressin（V0377） Oxytocin（O3251、O4375）
プロテイナーゼクラス	Metallo（Zn2+）	Metallo（Zn2+）	Metallo（Zn2+）	Serine
代表的な阻害剤	Phosphoramidon（R7385） Thiorphan（T6031）	CPP-Ala-Ala-Tyr-pAB CPE-Ala-Ala-Phe-pAB Phosphodiepryl 21	CPP-Ala-Ala-Tyr-pAB CPE-Ala-Ala-Phe-pAB Phosphodiepryl 21	Cbz-Pro-Prolinal
細胞内 局在	原形質膜	可溶性および膜組織 核	可溶性、原形質膜、（ミトコンドリア）	可溶性
組織 分布	腎臓 腸 肺 生殖組織 脳	遍在、特に精巣	腎臓 脳 肝臓	腎臓 脳 肝臓
生理学的 効果	血圧 疼痛調節 抗炎症 止瀉	血管生理学 生殖生理学 免疫監視	ニューロテンシン生理機能の調節	学習・記憶 ペプチド消化
疾患との 関連性	心臓血管、がん（特に前立腺） アルツハイマー病	高血圧		認知障害 神経疾患

アミノペプチダーゼ

化合物名	Aminopeptidase N （EC 3.4.11.2）	Aminopeptidase A （EC 3.4.11.7）	Aminopeptidase B （EC 3.4.11.6）	Aminopeptidase P （EC 3.4.11.9）
別名	Aminopeptidase M CD13 membrane alanyl aminopeptidase	Aspartate or glutamyl Aminopeptidase Angiotensinase A BPI/6C3 antigen	Arylamidase II Arginine-aminopeptidase	X-Proaminopeptidase Aminopeptidase P2
代表的な 基質 in vitro	Leu-Enkephalin（L9133） Met-Enkephalin（M6638） γ- and β-endorphin （E6261 (h)、 E0637 (b)、 E1142 (r)） AIII	AI（A9650 (h)） AII（A9525 (h)） CCK8	Leu-Enkephalin（L9133） Met-Enkephalin（M6638） BK（B3259） LTA4（L5170） SRIF（S9129）	BK（B3259） SP（S6883） PYY（P1306 (h)、 P5801 (p)） Enterostatin（E2643 (h)） NPY（N5017 (h)、 N3266 (p)、 N6269 (sh)）
プロテイナーゼクラス	Metallo（Zn2+）	Metallo（Zn2+）	Metallo（Zn2+） Thiol Cl –活性	Metallo（Zn2+）
代表的な阻害剤	Amastatin（A1276） Bestatin（B8385） Actinonin（A6671） PC18	Amastatin（A1276）、  EC33	Arphamenine A Arphamenine B Bestatin（B8385） Lysine thiol	Apstatin
細胞内 局在	原形質膜	原形質膜	可溶性、分泌型、ゴルジ	原形質膜、GPIアンカー、細胞質
組織 分布	腎臓、腸、肝臓、 胎盤、脳、肺、造血（骨髄）細胞、 血管細胞および内皮細胞に豊富	肺、腎臓、胎盤、腸、 脳、造血細胞、内皮および上皮細胞	広く分布、特に腎臓、腸、 肺、心臓、脳、下垂体、 膵臓、精巣	腎臓、肝臓、腸、肺、 血清、血管内皮細胞、造血細胞
生理学的 効果	疼痛調節、T細胞発生、血管形成、 ウイルス受容体（コロナウイルス229E）、 グルタチオン代謝	血圧調節、 腫瘍の進行／転移	炎症	ペプチド消化、 血圧調節
疾患との 関連性	がん 転移	高血圧 がん 自己免疫疾患	炎症性疾患	心血管疾患

化合物名	Dipeptidylpeptidase IV （D7052、 D4943、 D3446） （EC 3.4.14.5）	Pyroglutamyl aminopeptidase II （EC 3.4.19.6）	Tripeptidyl peptidaseIII
別名	Post-proline dipeptidyl aminopeptidase CD26 gp110	TRH degrading ectoenzyme	CCK degrading ectoenzyme
代表的な 基質 in vitro	SP（S6883） PYY（P1306 (h)、 P5801 (p)） NPY（N5017 (h)、 N3266 (p)、N6269 (sh)） Enterostatin（E2643 (h)） Glucagon-like peptide-1（G3265 (h)） （incretins） Glucagons（G1774）	TRH（P1319）	CCK（C2175）
プロテイナーゼクラス	Serine	Metallo（Zn2+）	Serine
代表的な阻害剤	Diprotin A（I9759） Diprotin B	Glp-Asn-Pro-Tyr-Trp-AMC	Butabindide
細胞内 局在	原形質膜	原形質膜	原形質膜、細胞質基質
組織 分布	腎臓、小腸、肝臓、 胎盤、造血細胞	脳、下垂体、網膜、肺、肝臓	肝臓、脳、消化管、赤血球
生理学的 効果	消化、リンパ球の増殖および分化の 調節、 グルコース代謝の調節	下垂体ホルモン分泌の調節	肥満

カルボキシペプチダーゼ

化合物名	NAALAdipeptidase （EC 3.4.17.21）	Carboxypeptidase H （EC 3.4.17.10）	Carboxypeptidase N （EC 3.4.17.3）
別名	NAAG hydrolase Prostate-specific membrane antigen（PSMA） Glutamate carboxypeptidase II	Carboxypeptidase E Enkephalin convertase	Kininase I Arginine carboxypeptidase
代表的な 基質 in vitro	NAAG（A5930）	Enkephalin hexapeptides Dynorphin (1-13)（D7017） BK（B3259） Atriopeptin II（/JP/jaA9035）	Enkephalin hexapeptides Dynorphin (1-13)（D7017） BK（B3259） Atriopeptin II（/JP/jaA9035）
プロテイナーゼクラス	Metallo	Metallo	Metallo（Zn2+）
代表的な阻害剤	Quisqualate（Q2128）	GEMSA MGTA	MGTA
細胞内 局在	原形質膜	膜組織、分泌小胞	可溶性
組織 分布	脳、腸、前立腺、腎臓	脳、下垂体、膵臓、神経内分泌組織	肝臓、血液（胃、腎臓、肺）
生理学的 効果	グルタミン酸代謝の調節	神経内分泌生理学、膵臓生理学、 筋肉の強度／協調	アナフィラキシーの防止
疾患との 関連性	神経保護 統合失調症 前立腺がん（マーカー）	肥満 糖尿病	肥満 糖尿病

化合物名	Carboxypeptidase P （EC 3.4.16.2）	Peptidyl dipeptidase A（A2580、 A6778） （EC 3.4.15.1）	Angiotensin converting enzyme-2（SRP8000）
別名	Prolylcarboxypeptidase Angiotensinase C Pro-X carboxypeptidase	Angiotensin I-converting enzyme Kininase II	ACE2（ACEH）
代表的な 基質 Iin vitro	AII（A9525 (h)） [des-Arg9]-bradykinin enterostatin（E2643 (h)）	AI（A9650 (h)） BK（B3259） CCK（C2175） Gastrin（G9020 (h)、 G1276 (r)） Leu- (L9133) and Met-Enkephalin（M6638） Ac-Ser-Asp-Lys-Pro （hemoregulatory peptide） NT（N6383） LH-RH（L8008、L4897） Substance P（S6883）	AI（A9650 (h)、 A2928 (s)） AII（A9525 (h)） [des-Arg9]-bradykinin NT（N6383）
プロテイナーゼクラス	Serine	Metallo（Zn2+）	Metallo（Zn2+）
代表的な阻害剤	Z-Pro-Prolinal	Captopril（C4042） Lisinopril（L6292） Enalaprilat（616958）	EDTA（ED2SS） MLN-4760
細胞内 局在	リソソーム	原形質膜、可溶性（血漿）	原形質膜、可溶性（血漿）
組織 分布	脳、心臓、胎盤、肺、肝臓、 骨格筋、腎臓、膵臓、 白血球、血管内皮細胞	肺、腎臓、精巣、腸、脳、内皮細胞、血液	腎臓、心臓、精巣、腸
生理学的 効果	炎症、血管調節	心血管調節、生殖能力、 水分と塩分のバランス、造血幹細胞の増殖	心臓生理学、SARSウイルスの受容体、 脂肪摂取／代謝
疾患との 関連性	敗血症性ショック	高血圧 鬱血性心不全 糖尿病 腎症 腎不全	心血管疾患 肥満 糖尿病 SARS

略語

AI：Angiotensin I
AII：Angiotensin II
AIII：Angiotensin III
AMC：7-Amido-4-methyl coumarin
ANP：Atrial natriuretic peptide
BK：Bradykinin
CALLA：Common acute lymphoblastic leukemia antigen
CCK：Cholecystokinin
CD：Cluster differentiation antigen
CPE：Carboxy-phenyl ethyl
CPP：Carboxy-phenyl propyl
EDTA：Ethylenediaminetetraacetic acid
EC33：(S)-3-Amino-4-mercaptobutyl sulfonic acid
ET-I：Endothelin-1
ET-2：Endothelin-2
ET-3：Endothelin-3
GEMSA：Guanidinoethylmercaptosuccinic acid
Glp：Pyroglutamyl
GPI：Glycosylphosphatidylinositol
LHRH：Luteinizing hormone-releasing hormone
MGTA：2-Mercaptomethyl-3-guanidinoethylthiopropranoic acid
MLN： (S,S)-2-[1-Carboxy-2-[3-(3,5-dichlorobenzyl)-3H-imidazol4-yl]-ethylamino]-4-methylpentanoic acid)
NAAG：N-Acetyl-L-aspartyl-L-glutamate
NAALA：N-Acetylated a-linked acidic dipeptidase
NKA：Neurokinin A
NKB：Neurokinin B
NPY：Neuropeptide Y
NT：Neurotensin
PC18：2-Amino-4-methylsulfonyl butane thiol
PYY：Peptide YY
SARS：Severe acute respiratory syndrome
SP：Substance P
SRIF：Somatostatin
SS：Somatostatin
TRH：Thyrotropin releasing hormone

b: bovine
h: human
p: porcine
r: rat
s: salmon
sh: sheep

参考文献

1. Acharya KR, Sturrock ED, Riordan JF, Ehlers MRW. 2003. Ace revisited: A new target for structure-based drug design. Nat Rev Drug Discov. 2(11):891-902. https://doi.org/10.1038/nrd1227

2. Woessner JF, Barrett AJ, Rawlings ND. 2004. Handbook of Proteolytic Enzymes. [Internet]. Amsterdam: 2nd Ed., Vols 1 & 2, Elsevier/Academic Press, Amsterdam. Available from: https://www.sciencedirect.com/book/9780120796113/handbook-of-proteolytic-enzymes#book-description

3. Berent-Spillson A, Robinson AM, Golovoy D, Slusher B, Rojas C, Russell JW. 2004. Protection against glucose-induced neuronal death by NAAG and GCP II inhibition is regulated by mGluR3. J Neurochem. 89(1):90-99. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2003.02321.x

4. 2013. Correction to: ?A Modern Understanding of the Traditional and Nontraditional Biological Functions of Angiotensin-Converting Enzyme?. Pharmacol Rev. 65(1):544-544. https://doi.org/10.1124/pr.111.01er13

5. Broder C, Becker-Pauly C. 2013. The metalloproteases meprin ? and meprin ?: unique enzymes in inflammation, neurodegeneration, cancer and fibrosis. 450(2):253-264. https://doi.org/10.1042/bj20121751

6. Brown CK, Madauss K, Lian W, Beck MR, Tolbert WD, Rodgers DW. 2001. Structure of neurolysin reveals a deep channel that limits substrate access. Proceedings of the National Academy of Sciences. 98(6):3127-3132. https://doi.org/10.1073/pnas.051633198

7. Carson JA, Turner AJ. ?-Amyloid catabolism: roles for neprilysin (NEP) and other metallopeptidases?. 81(1):1-8. https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2002.00855.x

8. Carter RE, Feldman AR, Coyle JT. 1996. Prostate-specific membrane antigen is a hydrolase with substrate and pharmacologic characteristics of a neuropeptidase.. Proceedings of the National Academy of Sciences. 93(2):749-753. https://doi.org/10.1073/pnas.93.2.749

9. Facchinetti P, Rose C, Schwartz J, Ouimet T. 2003. Ontogeny, regional and cellular distribution of the novel metalloprotease neprilysin 2 in the rat: a comparison with neprilysin and endothelin-converting enzyme-1. Neuroscience. 118(3):627-639. https://doi.org/10.1016/s0306-4522(02)01002-3

10. Hoyer D, Bartfai T. 2012. Neuropeptides and Neuropeptide Receptors: Drug Targets, and Peptide and Non-Peptide Ligands: a Tribute to Prof.Dieter Seebach. Chemistry & Biodiversity. 9(11):2367-2387. https://doi.org/10.1002/cbdv.201200288

11. Mizutani S, Wright JW, Kobayashi H. 2011. Placental Leucine Aminopeptidase- and Aminopeptidase A- Deficient Mice Offer Insight concerning the Mechanisms Underlying Preterm Labor and Preeclampsia. Journal of Biomedicine and Biotechnology. 20111-12. https://doi.org/10.1155/2011/286947

12. Oefner C, D?Arcy A, Hennig M, Winkler FK, Dale GE. 2000. Structure of human neutral endopeptidase (neprilysin) complexed with phosphoramidon 1 1Edited by R. Huber. Journal of Molecular Biology. 296(2):341-349. https://doi.org/10.1006/jmbi.1999.3492

13. Reaux A, Fournie-Zaluski MC, David C, Zini S, Roques BP, Corvol P, Llorens-Cortes C. 1999. Aminopeptidase A inhibitors as potential central antihypertensive agents. Proceedings of the National Academy of Sciences. 96(23):13415-13420. https://doi.org/10.1073/pnas.96.23.13415

14. Schank J, Ryabinin A, Giardino W, Ciccocioppo R, Heilig M. 2012. Stress-Related Neuropeptides and Addictive Behaviors: Beyond the Usual Suspects. Neuron. 76(1):192-208. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2012.09.026

15. Tipnis SR, Hooper NM, Hyde R, Karran E, Christie G, Turner AJ. 2000. A Human Homolog of Angiotensin-converting Enzyme. J. Biol. Chem.. 275(43):33238-33243. https://doi.org/10.1074/jbc.m002615200

16. Towler P, Staker B, Prasad SG, Menon S, Tang J, Parsons T, Ryan D, Fisher M, Williams D, Dales NA, et al. 2004. ACE2 X-Ray Structures Reveal a Large Hinge-bending Motion Important for Inhibitor Binding and Catalysis. J. Biol. Chem.. 279(17):17996-18007. https://doi.org/10.1074/jbc.m311191200

17. Turner AJ, Hiscox JA, Hooper NM. 2004. ACE2: from vasopeptidase to SARS virus receptor. Trends in Pharmacological Sciences. 25(6):291-294. https://doi.org/10.1016/j.tips.2004.04.001

18. Wang W, Bodiga S, Das SK, Lo J, Patel V, Oudit GY. 2012. Role of ACE2 in diastolic and systolic heart failure. Heart Fail Rev. 17(4-5):683-691. https://doi.org/10.1007/s10741-011-9259-x