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The linear ubiquitin assembly complex (LUBAC) is essential for NLRP3 inflammasome activation.

The Journal of experimental medicine (2014-06-25)
Mary A Rodgers, James W Bowman, Hiroaki Fujita, Nicole Orazio, Mude Shi, Qiming Liang, Rina Amatya, Thomas J Kelly, Kazuhiro Iwai, Jenny Ting, Jae U Jung
RESUMEN

Linear ubiquitination is a newly discovered posttranslational modification that is currently restricted to a small number of known protein substrates. The linear ubiquitination assembly complex (LUBAC), consisting of HOIL-1L, HOIP, and Sharpin, has been reported to activate NF-κB-mediated transcription in response to receptor signaling by ligating linear ubiquitin chains to Nemo and Rip1. Despite recent advances, the detailed roles of LUBAC in immune cells remain elusive. We demonstrate a novel HOIL-1L function as an essential regulator of the activation of the NLRP3/ASC inflammasome in primary bone marrow-derived macrophages (BMDMs) independently of NF-κB activation. Mechanistically, HOIL-1L is required for assembly of the NLRP3/ASC inflammasome and the linear ubiquitination of ASC, which we identify as a novel LUBAC substrate. Consequently, we find that HOIL-1L(-/-) mice have reduced IL-1β secretion in response to in vivo NLRP3 stimulation and survive lethal challenge with LPS. Together, these data demonstrate that linear ubiquitination is required for NLRP3 inflammasome activation, defining the molecular events of NLRP3 inflammasome activation and expanding the role of LUBAC as an innate immune regulator. Furthermore, our observation is clinically relevant because patients lacking HOIL-1L expression suffer from pyogenic bacterial immunodeficiency, providing a potential new therapeutic target for enhancing inflammation in immunodeficient patients.

MATERIALES
Referencia del producto
Marca
Descripción del producto

Sigma-Aldrich
Agua, suitable for HPLC
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Sigma-Aldrich
Agua, Nuclease-Free Water, for Molecular Biology
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Sigma-Aldrich
Agua, sterile-filtered, BioReagent, suitable for cell culture
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Sigma-Aldrich
Agua, HPLC Plus
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Sigma-Aldrich
Agua, Deionized
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Sigma-Aldrich
Agua, for embryo transfer, sterile-filtered, BioXtra, suitable for mouse embryo cell culture
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Sigma-Aldrich
Agua, for molecular biology, sterile filtered
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Sigma-Aldrich
Agua, BioPerformance Certified
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Sigma-Aldrich
Agua, ACS reagent
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Sigma-Aldrich
Agua, for cell biology, sterile ultrafiltered
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Supelco
Agua, suitable for ion chromatography
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Sigma-Aldrich
Agua, PCR Reagent
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Sigma-Aldrich
Water, deuterium-depleted, ≤1 ppm (Deuterium oxide)
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Supelco
Agua, for TOC analysis
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Sigma-Aldrich
Agua, endotoxin, free
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Supelco
Agua, ACS reagent, for ultratrace analysis
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Agua, UKAS ISO/IEC17025 and ISO Guide 34 certified, density: 0.9982 g/mL at 20 °C, density: 0.9970 g/mL at 25 °C
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Sigma-Aldrich
Agua, tested according to Ph. Eur.
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Agua, UKAS ISO/IEC17025 and ISO Guide 34 certified, density: 0.9982 g/mL at 20 °C, density: 0.9970 g/mL at 25 °C
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Supelco
Agua, for HPCE, for luminescence, suitable for UV/Vis spectroscopy
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Supelco
Agua, H&D Fitzgerald Ltd. Quality
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