P2受体：P2Y G蛋白家族概述

胞外核苷酸表面受体曾被称为P2嘌呤受体，现称为P2受体。这种命名微妙变化说明，除含有嘌呤部分的核苷酸配体以外，其他核苷酸配体也能激活这些表面受体。目前P2受体的命名系统也基于它们的分子结构和信号转导机制，据此也定义了一族代谢型P2受体（P2Y G蛋白偶联受体，GPCR）和另一族离子型P2受体（P2X配体门控离子通道，LGICs）。

8个已被确认的代谢型P2Y家族成员(P2Y1,2,4,6,11,12,13,14)的蛋白结构特征为：i）细胞外N-末端和细胞内C-末端，前者可被糖基化，后者具有蛋白激酶的共有结合基序；ii）形成配体对接口袋的七个α-螺旋跨膜区（TM1-7）；iii）关键跨膜区之间的高度序列同源性，特别是TM3，TM6和TM7之间；以及iv）P2Y亚型中细胞内环和C-末端的结构多样性（影响与G_q/11、G_s和G_i蛋白的偶联程度）。每个P2Y受体可结合至一个异源三聚体G蛋白，通常是G_q/11，但P2Y₁₁可以偶联G_q/11和Gs ，而P2Y12,13,14可优先偶联G_i。P2Y受体还能与腺苷（A₁）受体形成异源三聚体组装体，并且P2Y蛋白可能能够形成同型二聚体组装体。P2Y受体被导向至能够表达多种亚型的离散细胞区域。大多数细胞类型能够表达多于一种的P2Y受体亚型。

在肽水平，P2Y受体显示出低水平的序列同源性，特别是在TM1至TM7区域中相似度只有19-55％。因此，P2Y家族成员在药理学和操作性方面显示出显著差异。一些P2Y受体主要由核苷二磷酸(P2Y1,6,12,13)激活，而其他P2Y受体主要由核苷三磷酸(P2Y2,4,11)激活。一些P2Y受体被嘌呤和嘧啶核苷酸(P2Y2,4,6,11)激活，其他P2Y受体仅被嘌呤核苷酸激活(P2Y1,12,13) ，并且只有P2Y14能被核糖核苷酸激活。激活后，重组P2Y受体激活磷脂酶C并释放细胞内钙或影响腺苷酸环化酶并改变cAMP水平。然而，内源性P2Y受体在细胞内信号传导中显示出更广泛的多样性，并且可以激活磷脂酶A₂，C和D、MEP / MAP激酶、PI-3激酶、Rho依赖性激酶和酪氨酸激酶。而且，内源性P2Y受体可以与腺苷酸环化酶正或负偶联。

人类基因组中的8个P2Y受体属于视紫红质样GPCR超家族（含有超过800个成员）的δ-组。对一级序列数据的分析表明，另外存在于δ-组中的34个GPCR在结构上与8个功能上被证实的P2Y受体相关。遗憾的是，这些P2Y样序列中的一些被错误地识别为核苷酸受体。例如，现在已知P2Y₇是白三烯B₄的受体; P2Y9是溶血磷脂酸的受体; P2Y15是柠檬酸循环中间体、α-酮戊二酸和琥珀酸的受体。没有足够的证据表明人P2Y5,10序列是核苷酸受体，因此它们应被视为孤儿受体。在小鼠中，已经对P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y12和P2Y13实现了基因敲除。但没有一种是致命的。其中 P2Y1或P2Y12基因的敲除会导致出血性疾病。P2Y2或P2Y4基因的破坏会改变上皮细胞中的溶质转运和分泌。

下表包含公认的调节剂和其他信息。有关其他产品列表，请参阅下面的类似产品部分。

现用名a	P2Y1	P2Y2	P2Y4	P2Y6
别名	P2Y	P2U	嘌呤受体	嘌呤受体
结构信息	372 aa（人类）	376 aa（人类）	365 aa（人类）	328 aa（人类）
选择性激动剂g	ADPβS (A8016) 2-MeSADP (M152) 2-MeSATP (A023) MRS 2365 PAPET-ATP	UTP (U1006) UTPγS ATPγS (A1388) INS 37217 INS 365	UTP (U1006) INS 37217 INS 365	UDP (U4125) UDPβS Up3U 5-BrUDP IDP (I4375)
选择性拮抗剂	A3P5PS (A1651) BzATP (B6396) PPADS (P4178) MRS 2179 (M3808) MRS 2279 MRS 2500 RB-2 苏拉明 (S2671)	苏拉明 (S2671)	PPADS (弱)(P178) ATP (人) (A2383) RB-2(大鼠) BzATP (大鼠)(B6396)	MRS 2578 (M0319) RB-2 PPADS (P178) 苏拉明 (S2671)
信号转导机制	Gq/11 (IP3/DAG升高) 可能是Gi	Gq/11 (IP3/DAG升高) 可能是Gi	Gq/11 (IP3/DAG升高)	Gq/11 (IP3/DAG升高)
首选放射性配体	[3H]-MRS 2279	不详	不详	不详
组织表达	血小板，内皮细胞，平滑肌，CNS神经元，星形胶质细胞，DRG神经元，成骨细胞，β-胰岛细胞	上皮，内皮，平滑肌，垂体，星形胶质细胞，肝细胞	血小板，内皮细胞，平滑肌，CNS神经元，星形胶质细胞，DRG神经元，成骨细胞，β-胰岛细胞	上皮，平滑肌，心脏，胆囊，视网膜，耳蜗，胎盘，脾脏，单核细胞
生理功能	钙释放，血小板形状改变，SM松弛，递质释放	钙释放，Cl-分泌，SM增生，纤毛搏动，激素释放	钙释放，Cl-分泌，GIRK抑制，内淋巴K+梯度	钙释放，Cl-分泌，GIRK抑制，IL-8分泌
疾病相关性	出血性疾病，低血压，中风，癫痫，骨质疏松症，II型糖尿病	囊性纤维化，慢性支气管炎，干眼症，SM增生，反应性胶质增生	腹泻，胃肠道吸收不良，脑水稳态，SM抗增殖，听力缺陷	炎症性肠病，炎症，动脉粥样硬化，胆汁淤积/胆结石，听力缺陷

现用名a	P2Y11b	P2Y12c	P2Y13	P2Y14	P2YAp4Ad
别名	PY	P2YT或P2Te, SP1999	GPR 86	GPR 105, KIAA0001, VTR 15-20f	P2D
结构信息	371 aa（人类）	342 aa（人类）	333 aa（人类）	338 aa（人类）	不详
选择性激动剂g	AR-C67085MX dATP (D6500) ADPβS (A8016) BzATP (B6396) α,β-MeATP (M6517)	2-MeSADP (M152) ADP (A5285) ADPβS (A8016) Ap3A (D1387) IDP (I4375)	2-MeSADP (M152) ADP (A5285) ADPβS (A8016) Ap3A (D1387) IDP (I4375)	UDP-葡萄糖(U4625) UDP-半乳糖(U4500) UDP-N-胰腺葡糖苷 (U4375)	Ap4A (D1262)
选择性拮抗剂	苏拉明(S2671) RB-2 AMPαS (A1640)	AR-C67085MX AR-C69931MX C1330-7 2-MeSAMP (M1434) BzATP (B6396) RB-2 苏拉明(S2671) 氯吡格雷h (C0614)	AR-C67085MX AR-C69931MX Ap4A (D1262) 2-MeSAMP (M1434) PPADS (P178) RB-2 苏拉明 (S267) MRS2211	不详	Ip5I
信号转导机制	Gq/11 (IP3/DAG升高) Gs (cAMP升高)	Gi（cAMP调节）	Gi（cAMP调节）	Gi (cAMP调节)	Gq/11 (IP3/DAG升高)
首选放射性配体	不详	β-[32P]-2-MeSADP	β-[32P]-2-MeSADP	不详	[3H]-Ap4A
组织表达	上皮，内皮，平滑肌，粒细胞，树突细胞，脾脏，肾脏	血小板，嗜铬细胞，胶质细胞，小胶质细胞	胶质，脾，淋巴结，骨髓，树突状细胞	胎盘，脂肪组织，胃和肠，胶质细胞，星形胶质细胞，中性粒细胞。 淋巴细胞，造血干细胞，树突状细胞	不详
生理功能	钙释放，Cl-分泌，cAMP升高，肾素分泌，IL-12分泌	cAMP调节，Ca通道抑制，止血	cAMP调节，造血，免疫反应	cAMP调节，神经免疫反应，化学趋化，免疫反应	不详
疾病相关性	SM增生，中性粒细胞减少，白血病，炎症，糖尿病性肾病	血栓栓塞，糖尿病血栓栓塞，心血管疾病	不详	反应性星形胶质细胞，炎症，肿瘤识别	不详

脚注

a) P2Y1-n系列包含15个公认的G蛋白偶联受体，但只有8个被接受为核苷酸受体：P2Y₃可能是P2Y6的直接同源物；P2Y5,10尚未被证实是功能性P2受体；P2Y7是LTB4白三烯受体；P2Y9是溶血磷脂酸的受体；P2Y₁5是柠檬酸循环中间体、α-酮戊二酸和琥珀酸的受体；另一种受体（火鸡p2y）可能与P2Y4有关；从非洲爪蟾（Xenopus laevis）克隆的P2Y8（532aa）主要发生在神经发生期间的早期发育中，并能被ATP、UTP和CTP激活，并被苏拉明弱拮抗。

b) 在人类中，P2Y11作为嵌合受体的几种同种型存在，所述嵌合受体是由染色体19p31上的SSF1和P2Y11基因之间的基因间剪接产生的。

c) P2Y12（先前命名的P2YAC受体）能与腺苷酸环化酶负向偶联。

d) 在P2D受体被克隆出之前，其命名为P2YAp4A。

e) P2YT受体最适合三受体模型，其包含P2Y12（与腺苷酸环化酶负偶联），P2Y1（活化磷脂酶C）和P2X1（偶联于可渗透Na⁺和Ca²⁺离子的离子通道）。

f) VTR15-20是大鼠P2Y₁₄的截短形式，包含80％P2Y14的ORF。

g) ATP仅在P2Y2,8,11处是完全激动剂，在人P2Y1处是部分激动剂或拮抗剂。P2Y1,6,12,13优先被核苷二磷酸ADP活化。

h) 氯吡格雷是一种前体药物，其通过细胞色素P450转化为其活性形式。

缩写：

A3P5PS: 腺苷3'-磷酸5'-磷酸硫酸盐
ADPβS: 腺苷5'-O-（2-硫代二磷酸）
AMPαS: 腺苷5'-O-（硫代磷酸盐）
Ap₃A: 三磷酸二腺苷
AR-C67085MX: 2-丙硫基-D-β,γ-二氯亚甲基-ATP
AR-C69931MX: N⁶- [2-（甲硫基）-乙基] -2-（3,3,3-三氟丙基）硫代-5'-腺苷酸
dATP: 脱氧腺苷5'-三磷酸
C1330-7: N¹-（6-乙氧基-1,3-苯并噻唑-2-基-2-（7-乙氧基-4-羟基-2,2-二氧代-2H-2-6苯并[4,5] [1,3]噻唑[2,3-c] [1,2,4]噻二嗪-3-基）-2-氧代-1-乙磺
IDP: 肌苷5'-二磷酸
INS37217: P（1）-（尿苷5'）- P（4）-（2'-脱氧胞苷5'）四磷酸盐，四钠盐
INS365: 二磷酸二脲
2-MeSADP: 2-甲硫基腺嘌呤-5'-二磷酸
2-MeSAMP: 2-甲硫基腺嘌呤-5'-一磷酸
MRS 2179: 2'-脱氧-N⁶-甲基腺苷-3'，5'-二磷酸
MRS 2279: （N）-甲烷 - N⁶-甲基-2-氯-2'-脱氧腺苷-3'，5'-二磷酸
MRS2365: （N）-甲烷基-2-甲硫基腺嘌呤-5'-二磷酸
MRS2578: 1,4-二-（苯基硫脲基）丁烷
MRS2500: （N）-甲烷- N6-甲基-2-碘-2'-脱氧腺苷-3'，5'-二磷酸
PPADS: 吡哆醛-5-磷酸-6-偶氮苯-2'，4'-二磺酸
RB-2: 活性蓝2
UDP: 尿苷5'β-二磷酸盐
UDPβS: 尿苷5'-O-（2-硫代二磷酸）
Up₃U: 二尿苷三磷酸
UTP: 尿苷5'-三磷酸盐
UTPγS: 尿苷5'-三磷酸盐

参考文献

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