Detección y eliminación de agregados
Los productos biológicos, como los anticuerpos monoclonales (mAb), son propensos a la agregación de proteínas durante la producción. La agregación provoca dificultades en el entorno de producción, lo que afecta a la eficiencia de las operaciones de purificación. Lo que es más importante, puede generar preocupaciones sobre la toxicidad de los medicamentos para los pacientes; concentraciones elevadas de agregados pueden sobreestimular el sistema inmunitario del paciente, lo que produce respuestas adversas. Por estas razones, la concentración de agregados en los medicamentos se considera un atributo de calidad crítico, y el control de los agregados a lo largo de todo el procesamiento anterior y posterior es un área de interés para los biofabricantes.
Los agregados se forman mediante la asociación de múltiples moléculas de proteínas (multímeros) que se mantienen unidas de forma permanente o reversible, y que van desde tan sólo dos hasta muchas moléculas de proteínas asociadas.
El control de los agregados comienza con la selección de clones en las etapas iniciales y continúa en sentido descendente con un control cuidadoso de la elución de la cromatografía con detección de captura y la incubación en las etapas de inactivación vírica a pH bajo. Pueden utilizarse excipientes y estabilizadores para minimizar la formación de agregados a la vez que se utilizan etapas cromatográficas posteriores para la eliminación eficaz de los agregados. La eficiencia de algunas operaciones downstream, como la filtración de virus, puede verse afectada significativamente por la presencia de agregados, y suele utilizarse prefiltración adsorbente para minimizar la variabilidad entre lotes y mejorar la solidez del proceso.
Los enfoques para minimizar la formación de agregados son:
- Manipulación de moléculas y líneas celulares
- Selección meticulosa de fungibles y excipientes para los procesos
- Optimización y control de los parámetros del proceso
La minimización de los agregados mejora la eficiencia del proceso, en un momento en el que la flexibilidad y la velocidad de comercialización son cada vez más importantes.
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Procedimiento de trabajo
Upstream
El proceso inicial comienza con el desarrollo de la línea celular e incluye todos los pasos hasta la cosecha celular, con el objetivo de aumentar las densidades celulares y las concentraciones de los productos para maximizar la producción de AcM
Downstream
Desde la cosecha celular hasta el llenado final en viales, el foco integral de las etapas de bioprocesamiento downstream se centra en la purificación, a la vez que se controla el grado de contaminación microbiana y se garantiza la inocuidad vírica, con el fin de garantizar la seguridad farmacológica a los pacientes
Filtración final y llenado
El llenado final de los productos farmacéuticos debe cumplir estrictos requisitos de esterilidad, integridad, limpieza, seguridad operativa y eficiencia
Seguridad vírica
Sobre la base de los principios de “prevenir, detectar y eliminar”, la seguridad vírica combina el análisis de riesgos con una cuidadosa selección de las materias primas, pruebas exhaustivas de las materias primas y los intermediarios de los procesos, y la implantación de etapas de reducción de virus en las etapas downstream del proceso
Control del grado de contaminación microbiana
Todos los procesos de producción de mAb corren riesgo de contaminación microbiana, lo que requiere un diseño de procesos con estrategias de control para mitigar el riesgo, así como un control de la contaminación microbiana para garantizar el control del proceso
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