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  • Species differences in the metabolism of ritobegron in vitro and assessment of potential interactions with transporters and cytochrome P450 enzymes.

Species differences in the metabolism of ritobegron in vitro and assessment of potential interactions with transporters and cytochrome P450 enzymes.

Die Pharmazie (2015-05-16)
Y Abe, E Ota, H Harada, H Kanbe, Y Kojima, T Kanazawa, T Endo, M Murakami, M Kobayashi
RÉSUMÉ

Ritobegron, a selective β3-adrenoceptor agonist, is the prodrug of the active compound, KUC-7322. We investigated species differences in its metabolism in vitro and the potential for drug-drug interactions with ritobegron. In rat, dog, monkey, and human liver microsomes, ritobegron was not metabolized by cytochrome P450 enzymes (CYPs). KUC-7322 was the only metabolite observed. Hydrolysis of ritobegron to KUC-7322 was likely catalyzed by carboxylesterases in human liver microsomes. The maximum velocity of the reaction (V(max))/Michaelis-Menten constant (K(m)) for hydrolysis of ritobegron to KUC-7322 was much higher in rat serum than those in other species. There were also species differences in the conjugation of KUC-7322. Sulfate conjugates of ritobegron were detected in all species, whereas glucuronide and glutathione conjugates of KUC-7322 were only observed in rat liver subcellular fractions. Ritobegron and KUC-7322 did not affect the CYP-mediated metabolism of probe substrates in human liver microsomes and organic anion transporter 1 (OAT1)-, OAT2-, OAT3-, organic cation transporter 2 (OCT-2)-, OCT3-, or organic cation/carnitine transporter 1 (OCTN1)-mediated uptake of probe substrates in S2 cells. Ritobegron, but not KUC-7322, inhibited P-glycoprotein-mediated digoxin transport in Caco-2 cells. Significant uptake of KUC-7322 was observed in OAT3-expressing S2 cells. Therefore, CYP-mediated drug-drug interactions are not likely when ritobegron is administered with CYP substrates or inhibitors. Ritobegron may increase the plasma concentrations of P-glycoprotein substrates, such as digoxin, and the plasma concentration of KUC-7322 may increase when it is administered in combination with OAT inhibitors such as probenecid.

MATÉRIAUX
Référence du produit
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Description du produit

Sigma-Aldrich
HEPES, ≥99.5% (titration)
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Disponibilité
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Sigma-Aldrich
HEPES, BioPerformance Certified, ≥99.5% (titration), suitable for cell culture
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Conditionnement
Disponibilité
Prix
Quantité
Sigma-Aldrich
L-Glutamine, meets USP testing specifications, suitable for cell culture, 99.0-101.0%, from non-animal source
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Disponibilité
Prix
Quantité
Sigma-Aldrich
Fluorure de phénylméthanesulfonyle, ≥98.5% (GC)
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Conditionnement
Disponibilité
Prix
Quantité
Sigma-Aldrich
L-Glutamine, ReagentPlus®, ≥99% (HPLC)
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Conditionnement
Disponibilité
Prix
Quantité
Sigma-Aldrich
HEPES, BioUltra, for molecular biology, ≥99.5% (T)
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Conditionnement
Disponibilité
Prix
Quantité
Sigma-Aldrich
Triéthylamine, BioUltra, ≥99.5% (GC)
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Conditionnement
Disponibilité
Prix
Quantité
Sigma-Aldrich
HEPES solution, 1 M in H2O
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Conditionnement
Disponibilité
Prix
Quantité
SAFC
L-Glutamine
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Conditionnement
Disponibilité
Prix
Quantité
SAFC
HEPES
Référence
Conditionnement
Disponibilité
Prix
Quantité
Sigma-Aldrich
Histamine dihydrochloride, ≥99% (TLC), powder
Référence
Conditionnement
Disponibilité
Prix
Quantité
Sigma-Aldrich
Fluorure de phénylméthanesulfonyle, ≥99.0% (T)
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Conditionnement
Disponibilité
Prix
Quantité
Sigma-Aldrich
Coumarin, ≥99% (HPLC)
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Conditionnement
Disponibilité
Prix
Quantité
Sigma-Aldrich
Bromure de tétraéthylammonium, reagent grade, 98%
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Conditionnement
Disponibilité
Prix
Quantité
Sigma-Aldrich
HEPES, BioXtra, suitable for mouse embryo cell culture, ≥99.5% (titration)
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Conditionnement
Disponibilité
Prix
Quantité
Sigma-Aldrich
L-Glutamine, BioUltra, ≥99.5% (NT)
Référence
Conditionnement
Disponibilité
Prix
Quantité
Sigma-Aldrich
L-(−)-Glucose, ≥99%
Référence
Conditionnement
Disponibilité
Prix
Quantité
Sigma-Aldrich
Triéthylamine, ≥99.5%
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Conditionnement
Disponibilité
Prix
Quantité
Sigma-Aldrich
Estrone, ≥99%
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Conditionnement
Disponibilité
Prix
Quantité
Sigma-Aldrich
Umbelliferone, 99%
Référence
Conditionnement
Disponibilité
Prix
Quantité
SAFC
HEPES
Référence
Conditionnement
Disponibilité
Prix
Quantité
Sigma-Aldrich
Nifedipine, ≥98% (HPLC), powder
Référence
Conditionnement
Disponibilité
Prix
Quantité
Sigma-Aldrich
Histamine dihydrochloride, ≥99.0% (AT)
Référence
Conditionnement
Disponibilité
Prix
Quantité
Sigma-Aldrich
Bromure de tétraéthylammonium, ReagentPlus®, 99%
Référence
Conditionnement
Disponibilité
Prix
Quantité
Sigma-Aldrich
Triéthylamine, ≥99%
Référence
Conditionnement
Disponibilité
Prix
Quantité
Sigma-Aldrich
Triéthylamine, for amino acid analysis, ≥99.5% (GC)
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Conditionnement
Disponibilité
Prix
Quantité
Sigma-Aldrich
Triéthylamine, ≥99.5%
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Conditionnement
Disponibilité
Prix
Quantité
Sigma-Aldrich
HEPES, BioXtra, pH 5.0-6.5 (1 M in H2O), ≥99.5% (titration)
Référence
Conditionnement
Disponibilité
Prix
Quantité
Sigma-Aldrich
Triéthylamine, for protein sequence analysis, ampule, ≥99.5% (GC)
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Conditionnement
Disponibilité
Prix
Quantité
Sigma-Aldrich
Resorufin sodium salt, redox indicator
Référence
Conditionnement
Disponibilité
Prix
Quantité