Estrategias para formulación de medicamentos sólidos

El desarrollo y la fabricación farmacéuticos se van alejando del concepto de “superventas” y se acercan a abordar las necesidades de poblaciones de pacientes muy definidas. Al mismo tiempo, la eficiencia y la economía de los procesos son ahora más importantes que nunca. Surgen nuevas tecnologías que ofrecen nuevas oportunidades y la posibilidad de alterar los conceptos tradicionales de fabricación farmacéutica.

• La impresión en 3D es una tecnología atractiva que permite la personalización y la fabricación a demanda, la flexibilidad en el rendimiento de liberación y la forma de administración final, la digitalización y la formulación automatizada.
• Las características del API pueden afectar al rendimiento del proceso de fabricación y la formulación final. Pueden utilizarse tecnologías de plataforma de homogeneización de partículas para abordar polimorfos inestables y mejorar la fluidez, la compresibilidad y la homogeneidad de partículas del API con el fin de permitir una formulación fiable y procesos de compactación de comprimidos más eficientes.
• La fabricación tradicional por lotes está muy establecida en la industria farmacéutica, pero tiene varios inconvenientes que limitan la eficiencia del proceso. En tiempos en los que la velocidad y la economía de los procesos son clave, la fabricación continua puede ser un enfoque más eficiente para la fabricación de dosis sólidas.

El recubrimiento de los comprimidos desempeña un papel importante en la formulación de dosis sólidas, ya que ofrecen numerosos beneficios. Mejoran el aspecto, enmascaran los colores o sabores desagradables, se diferencian de otros medicamentos, protegen el núcleo del comprimido de la humedad, modifican el comportamiento de liberación y mejoran la tragabilidad. El desarrollo de una formulación de recubrimiento y un proceso para garantizar un rendimiento óptimo requiere una experiencia sustancial. Además, la selección de los componentes del revestimiento es un paso crucial, y deben tenerse en cuenta las propiedades específicas del material, así como los desarrollos normativos vigentes.

• El recubrimiento de la forma galénica es un enfoque muy eficiente para proteger los API de los efectos del entorno y mejorar su aspecto al mismo tiempo. Es importante seleccionar un polímero de recubrimiento con buenas propiedades de barrera al oxígeno y la humedad para conseguir un buen efecto protector.
• El dióxido de titanio (TiO₂) es muy utilizado como colorante en los recubrimientos de los comprimidos;además, un aspecto blanco uniforme en los lotes mejora la estética y el cumplimiento del paciente. Sin embargo, el dióxido de titanio ya no se considera inocuo para uso en alimentos y suplementos alimenticios en la UE y ahora se está considerando su eliminación de los medicamentos. Existen alternativas viables al dióxido de titanio para utilizar en recubrimientos de película que contribuyen a mitigar los riesgos normativos en el futuro.

Pese a ser una de las formas de administración sólida por vía oral más utilizada, la formulación de comprimidos puede ser un desafío, y pueden utilizarse varios enfoques de fabricación. Los formuladores se benefician de una mayor flexibilidad al seleccionar la mejor tecnología durante el desarrollo de la formulación para los requisitos de sus API específicos y de la formulación final. Conozca las técnicas comunes para la fabricación de comprimidos, compresión directa, granulación húmeda y granulación en seco, y sus respectivos beneficios y desventajas.

• Las ventajosas características fisicoquímicas de los excipientes de relleno consistentes en partículas de manitol artificiales permiten una amplia flexibilidad en los procesos de fabricación, incluso para las formulaciones sólidas más complejas, como API micronizados y en dosis bajas y altas. 
• El rendimiento la compactación en los procesos de granulación en seco depende en gran medida del tipo de excipiente utilizado. Varias opciones de manitol disponibles comercialmente son adecuadas para la granulación seca, como los grados de manitol secado por pulverización, granulado y cristalino. Explore la gama de tipos de manitol y los casos prácticos que describen en qué difieren. 
• La compresión directa es un proceso que ahorra tiempo, con menos pasos que la granulación húmeda y es también adecuada para API sensibles. El uso de excipientes funcionales ayuda a superar las posibles limitaciones de la compresión directa asociadas con las diferencias de tamaño de partícula y los niveles de dosis altas/bajas, que de lo contrario podrían provocar la desmezcla y afectar a la uniformidad del contenido.

En la formulación de un medicamento, muchos factores pueden tener un efecto negativo en la estabilidad del API. La reducción de la estabilidad del API puede disminuir la vida útil, reducir la eficacia o, en el peor de los casos, causar daños al paciente. Hay varias consideraciones que deben tenerse en cuenta al desarrollar una formulación o al tratar con inestabilidades: ¿Es el API sensible a factores ambientales como la luz, el calor o la humedad? ¿Es el API propenso a inestabilidades inducidas por impurezas comunes de los excipientes como peróxidos o azúcares reductores? ¿Es el API incompatible con los métodos de formulación seleccionados?

• El uso de los excipientes adecuados para los núcleos de los comprimidos, las cápsulas y los sobres puede contribuir a proteger los API del oscurecimiento debido a la reducción de las impurezas peróxidos y azúcares, las inestabilidades inducidas por el calor o la humedad durante el proceso de granulación, y las inestabilidades promovidas por los componentes higroscópicos de la formulación.

El gusto agradable y la palatabilidad influyen en la aceptación por el paciente de una formulación final y pueden tener un impacto significativo en el cumplimiento del paciente. Estos factores son particularmente relevantes para las vías de administración oral, las formulaciones líquidas, los comprimidos de desintegración oral (ODT) y ciertos grupos de pacientes (pediátricos, geriátricos).

• La mejora del sabor utilizando aromatizantes y edulcorantes se aplica ampliamente y es bien aceptada El enmascaramiento gustativo incluye enfoques complejos de formulación como el recubrimiento de partículas, la complejación por inclusión o la microencapsulación. Al elegir un edulcorante sintético o natural, debe tenerse en cuenta su inocuidad y la carcinogénesis. Los edulcorantes de gran intensidad, como la sucralosa y el neotame, proporcionan una solución simple y eficaz, ya que presentan altos factores de dulzor, enmascaran el amargor con facilidad y son inocuos y no cancerígenos. 

La liberación controlada de las formulaciones sólidas de administración por vía oral asegura la alineación del rendimiento del fármaco y la necesidad terapéutica. Las ventajas de la liberación retardada son la reducción de la frecuencia de administración, una mayor comodidad para el paciente y un mayor cumplimiento normativo. En muchos casos, se requiere una eficacia de acción prolongada del API. Al seleccionar excipientes para formulaciones de liberación prolongada, los fabricantes de medicamentos requieren opciones que ofrezcan una fiabilidad y uniformidad superiores con cinéticas de liberación que no se vean afectadas por condiciones externas como el valor del pH.

• Los sistemas matriciales son muy utilizados para controlar la liberación de medicamentos debido a su sencillo proceso de formulación. A diferencia de las capas de recubrimiento de control de la tasa de liberación, una formulación de matriz generalmente tiene un menor riesgo de absorción rápida y los efectos secundarios relacionados. Un nuevo excipiente funcional de alcohol polivinílico (PVA) con propiedades y tamaño de partícula optimizados proporciona una administración constante y mantenida del fármaco durante largos períodos y es muy adecuado para procesos de compresión directa debido a su buena compresibilidad. Su naturaleza completamente sintética permite un control estricto de las propiedades y un rendimiento fiable entre lotes, lo que respalda los enfoques de calidad por diseño (QbD). 

Los comprimidos de desintegración oral (ODT) ofrecen comodidad y velocidad. Estos comprimidos están diseñados para disolverse rápidamente en la boca antes de ser tragados, sin necesidad de agua.

• La selección de excipientes adaptados a los ODT es fundamental para garantizar que puedan producirse comprimidos robustos con bajas fuerzas de compresión, así como una desintegración y disolución rápidas. 

La administración de medicamentos mediante inhalación es una vía atractiva no traumática cuando se desea un inicio rápido de la acción, efectos secundarios mínimos y una excelente biodisponibilidad. Sin embargo, la administración precisa de la formulación de polvo seco para inhalación (DPI) puede ser difícil debido a la pequeña cantidad de dosis y al pequeño tamaño de partícula necesarios.

• A menudo es necesaria una combinación con excipientes transportadores sólidos para mejorar la estabilidad del medicamento y el control de la dosis, y para evitar la cohesión de las partículas. En la actualidad, la mayoría de las mezclas de polvo para formulaciones DPI se basa en la lactosa monohidratada como excipiente transportador, que puede provocar una posible interacción de la lactosa (que es un azúcar reductor) con el API, problemas de intolerancia a la lactosa en los pacientes, y el uso de un excipiente de origen animal. Los excipientes de manitol pueden ayudar a superar las deficiencias de las formulaciones para inhalación que contienen lactosa.