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  • Discovery, SAR, and pharmacokinetics of a novel 3-hydroxyquinolin-2(1H)-one series of potent D-amino acid oxidase (DAAO) inhibitors.

Discovery, SAR, and pharmacokinetics of a novel 3-hydroxyquinolin-2(1H)-one series of potent D-amino acid oxidase (DAAO) inhibitors.

Journal of medicinal chemistry (2009-05-15)
Allen J Duplantier, Stacey L Becker, Michael J Bohanon, Kris A Borzilleri, Boris A Chrunyk, James T Downs, Lain-Yen Hu, Ayman El-Kattan, Larry C James, Shenping Liu, Jiemin Lu, Noha Maklad, Mahmoud N Mansour, Scot Mente, Mary A Piotrowski, Subas M Sakya, Susan Sheehan, Stefanus J Steyn, Christine A Strick, Victoria A Williams, Lei Zhang
RESUMEN

3-Hydroxyquinolin-2(1H)-one (2) was discovered by high throughput screening in a functional assay to be a potent inhibitor of human DAAO, and its binding affinity was confirmed in a Biacore assay. Cocrystallization of 2 with the human DAAO enzyme defined the binding site and guided the design of new analogues. The SAR, pharmacokinetics, brain exposure, and effects on cerebellum D-serine are described. Subsequent evaluation against the rat DAAO enzyme revealed a divergent SAR versus the human enzyme and may explain the high exposures of drug necessary to achieve significant changes in rat or mouse cerebellum D-serine.

MATERIALES
Referencia del producto
Marca
Descripción del producto

Sigma-Aldrich
Benzoic acid, ACS reagent, ≥99.5%
Número de referencia del producto (SKU)
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Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Benzoic acid, ≥99.5%, FCC, FG
Número de referencia del producto (SKU)
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Disponibilidad
Precio
Cantidad
Supelco
Benzoic acid, analytical standard, (for the calibration of the melting point system), traceable to primary standards (LGC)
Número de referencia del producto (SKU)
Tamaño de envase
Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Benzoic acid, natural, ≥99.5%, FCC, FG
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Sigma-Aldrich
Benzoic acid, meets analytical specification of Ph. Eur., BP, USP, FCC, E210, 99.5-100.5% (alkalimetric)
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Supelco
Melting point standard 121-123°C, analytical standard
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Supelco
Benzoic acid, reference material for titrimetry, certified by BAM, >99.5%
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Cantidad
Sigma-Aldrich
Benzoic acid, ReagentPlus®, 99%
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Sigma-Aldrich
Benzoic acid, puriss. p.a., ACS reagent, reag. Ph. Eur., ≥99.9% (alkalimetric)
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Precio
Cantidad
Supelco
Benzoic acid, Standard for quantitative NMR, TraceCERT®, Manufactured by: Sigma-Aldrich Production GmbH, Switzerland
Número de referencia del producto (SKU)
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Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Benzoic acid, purified by sublimation, ≥99%
Número de referencia del producto (SKU)
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Disponibilidad
Precio
Cantidad