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Merck

Oligodendrocyte Death in Pelizaeus-Merzbacher Disease Is Rescued by Iron Chelation.

Cell stem cell (2019-10-05)
Hiroko Nobuta, Nan Yang, Yi Han Ng, Samuele G Marro, Khalida Sabeur, Manideep Chavali, John H Stockley, David W Killilea, Patrick B Walter, Chao Zhao, Philip Huie, Steven A Goldman, Arnold R Kriegstein, Robin J M Franklin, David H Rowitch, Marius Wernig
RESUMEN

Pelizaeus-Merzbacher disease (PMD) is an X-linked leukodystrophy caused by mutations in Proteolipid Protein 1 (PLP1), encoding a major myelin protein, resulting in profound developmental delay and early lethality. Previous work showed involvement of unfolded protein response (UPR) and endoplasmic reticulum (ER) stress pathways, but poor PLP1 genotype-phenotype associations suggest additional pathogenetic mechanisms. Using induced pluripotent stem cell (iPSC) and gene-correction, we show that patient-derived oligodendrocytes can develop to the pre-myelinating stage, but subsequently undergo cell death. Mutant oligodendrocytes demonstrated key hallmarks of ferroptosis including lipid peroxidation, abnormal iron metabolism, and hypersensitivity to free iron. Iron chelation rescued mutant oligodendrocyte apoptosis, survival, and differentiationin vitro, and post-transplantation in vivo. Finally, systemic treatment of Plp1 mutant Jimpy mice with deferiprone, a small molecule iron chelator, reduced oligodendrocyte apoptosis and enabled myelin formation. Thus, oligodendrocyte iron-induced cell death and myelination is rescued by iron chelation in PMD pre-clinical models.

MATERIALES
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Sigma-Aldrich
Ácido (±) -6- hidroxi -2,5,7,8-tetrametilcromano-2- carboxílico, 97%
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Sigma-Aldrich
N-Acetyl-L-cysteine, BioReagent, suitable for cell culture
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Sigma-Aldrich
Cobalt(II) chloride hexahydrate, ACS reagent, 98%
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Anti-β-actina monoclonal antibody produced in mouse, clone AC-15, ascites fluid
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Ammonium iron(III) citrate, reagent grade, powder
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Anticuerpo anti-NeuN, clon A60, clone A60, Chemicon®, from mouse
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3,3′,5-Triiodo-L-thyronine sodium salt, powder, BioReagent, suitable for cell culture
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Deferoxamine mesylate salt, powder, ≥92.5% (TLC)
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Cumene hydroperoxide, technical grade, 80%
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Ferric citrate, BioReagent, suitable for cell culture
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Supelco
3,5-Di-tert-4butylhydroxytoluene (BHT), analytical standard
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L-Glutatión reducido, ≥98.0%
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Sigma-Aldrich
3-Hydroxy-1,2-dimethyl-4(1H)-pyridone, 98%
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Manganese(II) chloride tetrahydrate, meets USP testing specifications
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