糖胺聚糖和蛋白多糖

结构

糖胺聚糖（GAG）是由重复二糖单元构成的大线性多糖，其主要构型含有氨基糖（GlcNAc或GalNAc）和糖醛酸（葡糖醛酸和/或艾杜糖醛酸）。有五种已发现的糖胺聚糖链（图1）：

• 透明质酸
• 软骨素
• 皮肤素
• 肝素 / 乙酰肝素
• 角质素

透明质酸不是硫酸化的，但其他糖胺聚糖链在链的不同位置含有硫酸根取代基。硫酸基团以及糖醛酸导致具有负电荷的糖胺聚糖链。GAG聚合物显著大于N-聚糖或O-聚糖，并且链是线性的而不是像N-聚糖那样支化。

图 1. 使用单糖符号的五种类型的糖胺聚糖链的碳水化合物序列：（A）透明质酸，（B）软骨素，（C）皮肤素，（D）肝素和（E）角质素。图中指出了可能的硫酸化存在和位置（2S、4S或6S）。

透明质酸（HA，透明质酸）由β-D-(1→3)葡糖醛酸（GlcA）和β-D-(1→4)-N-乙酰葡糖胺（GlcNAc）的交替残基组成（参见图2）。与其他糖胺聚糖不同，透明质酸不与蛋白质结合形成蛋白多糖。

图 2. 透明质酸由β-D-(1-3)葡糖醛酸和β-D-(1-4)-N-乙酰葡糖胺的交替残基组成。

硫酸软骨素和硫酸皮肤素（硫酸软骨素B）由含有N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）的二糖单元和分别通过β（1→4）或β（1→3）键连接的糖醛酸组成（参见图3、4、5）。软骨素含有葡糖醛酸（GlcA）并且是4-O-硫酸化的（硫酸软骨素A）或6-O-硫酸化的（硫酸软骨素C）。硫酸皮肤素也含有N-乙酰半乳糖胺（GalNAc），但皮肤素中存在的糖醛酸是L-艾杜糖醛酸（IdoA）。¹

图 3. 硫酸软骨素A由交替共聚物β-葡糖醛酸-(1-3)-N-乙酰基-β-半乳糖胺-4-硫酸盐组成。

图 4. 硫酸软骨素B（硫酸皮肤素）由交替共聚物β-艾杜糖醛酸-(1-3)-N-乙酰基-β-半乳糖胺-4硫酸盐组成。

图 5. 硫酸软骨素C由交替共聚物β-葡糖醛酸-(1-3)-N-乙酰基-β-半乳糖胺-6-硫酸盐组成。

乙酰肝素和肝素糖胺聚糖是由糖醛酸（D-葡糖醛酸或L-艾杜糖醛酸）和D-葡糖胺或N-乙酰基-D-葡糖胺组成的重复二糖单元的复杂非均相混合物（参见图6）。在每个单糖单元上发生不同程度的硫酸化（在含氧和/或含氮基团处），范围从0到三硫酸化。乙酰肝素的硫酸化程度低于肝素。

图 6. 乙酰肝素和肝素糖胺聚糖由D-葡糖胺和L-艾杜糖醛酸或D-葡糖醛酸的重复单元的非均相混合物组成，每个残基的硫酸化可以有所不同。

硫酸角质素与其他糖胺聚糖链的不同之处在于它不含糖醛酸残基。角质素由N-乙酰乳糖胺（βGal-β(1→4)-GlcNAc）亚基组成。它可以通过N-键或O-键与蛋白质骨架连接。

蛋白多糖是糖蛋白的特定组，其具有至少一个与蛋白质连接的糖胺聚糖链；分类通常基于GAG链的存在。硫酸乙酰肝素/硫酸肝素和硫酸软骨素是蛋白多糖中最常见的GAG。此外，大多数蛋白多糖还含有N-连接和O-连接的聚糖。

生物合成和降解

透明质酸（玻尿酸）的生物合成是N-乙酰基葡糖胺和葡糖醛酸的立体特异性酶促共聚合。参与该过程的透明质酸合成酶需要UDP-N-乙酰基葡糖胺和UDP-葡糖醛酸作为糖供体，并且可以在不到一分钟内产生1,000,000道尔顿聚合物。透明质酸被透明质酸酶切割；睾丸透明质酸酶将透明质酸降解为四糖，而细菌透明​​质酸酶将透明质酸降解为二糖。在溶酶体中，透明质酸被降解为单糖N-乙酰基葡糖胺，其被再循环，并且葡糖醛酸被进一步通过戊糖磷酸途径代谢。

硫酸化糖胺聚糖的生物合成涉及聚合和硫酸化步骤。使用3'-磷酸腺嘌呤基-5'-磷酸盐（PAPS）活化的硫酸盐供体通过磺基转移酶进行硫酸化。角质素链可以超过20,000道尔顿并且含有一系列乳糖胺（βGal-β(1→4)-GlcNAc）亚基，它是未硫酸化的，单硫酸化的（GlcNAc的6位）或二硫酸化的（Gal和GlcNAc的6位）。在动物中，通过硫酸酯酶催化的末端硫酸盐的去除和外切糖苷酶的连续作用发生降解。细菌角质素酶可以在特定位置降解硫酸角质素。

硫酸软骨素和硫酸乙酰肝素类硫酸化糖胺聚糖通过共同的四糖构建体（GlcA-Gal-Gal-Xyl-Ser）与核心蛋白中的丝氨酸残基连接。该过程由用UDP-木糖作为供体的、木糖基转移酶催化的木糖的连接引发。在连接四糖后，蛋白多糖结构分岔，因为下一个碳水化合物连接决定了附着的糖胺聚糖种类。N-乙酰半乳糖胺上的β-糖苷键导致硫酸软骨素与肽的连接，而N-乙酰葡糖胺上的α-糖苷键导致硫酸乙酰肝素的附着。

功能

透明质酸是细胞外基质的主要成分；它结合并保留水分子，填补胶原纤维之间的空隙。CD44是一种参与多种细胞功能的人类细胞表面糖蛋白，与透明质酸结合，而透明质酸与CD44的相互作用与恶性肿瘤侵袭有关。糖胺聚糖与多种配体的相互作用与炎症、生长、凝血、纤维蛋白溶解、脂肪分解和细胞基质生物学相关。

蛋白多糖也是细胞外基质的组分，它们与多种分子相互作用，包括细胞粘附分子和生长因子，如转化生长因子-β（TGF-β）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）。

1. Trowbridge JM, Gallo RL. 2002. Dermatan sulfate: new functions from an old glycosaminoglycan. Glycobiology. 12(9):117R-125R. https://doi.org/10.1093/glycob/cwf066

2. Salmivirta M, Lidholt K, Lindahl U. 1996. Heparan sulfate: a piece of information. FASEB j.. 10(11):1270-1279. https://doi.org/10.1096/fasebj.10.11.8836040

3. Funderburgh JL. 2000. MINI REVIEW Keratan sulfate: structure, biosynthesis, and function. Glycobiology. 10(10):951-958. https://doi.org/10.1093/glycob/10.10.951