药物递送常见问题

包封率、装载量和产率之间有何区别？

包封率是成功包埋在胶束或纳米颗粒中的药物的百分比。

包封率(EE%)由（总药物添加量-无包载药物）除以总药物添加量计算。装载量是指每单位重量的纳米颗粒所载药物的量，表示包封药物的纳米颗粒质量的百分比。

装载量(LC%)可以通过总包载药物量除以总纳米颗粒重量来计算。在药物递送中，以百分比表示的产率反映了每包封量的药物递送量。

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如何提高胶束稳定性？

胶束由于其自组装成药物递送系统的动态性质，可具有有限的体外和体内稳定性；这种不稳定性可导致药物过早释放。

提高胶束稳定性的方法主要有两种。首先，嵌段共聚物的选择可以通过使用成核疏水嵌段来提高胶束的稳定性。其次，胶束交联策略也可用于提高稳定性。由于胶束中的药物负载发生在自组装过程中，交联策略在胶束形成和药物负载之后发生。

胶束可以通过酰胺键形成、硫醇-烯、点击化学等方法永久交联。最近，相关人员也探索了可逆胶束交联技术，以提高稳定性，并创造响应药物载体，可在作用部位释放有效载荷。例如，pH敏感或氧化还原敏感胶束已被用于将药物反应性递送至肿瘤部位。反应性交联胶束可以通过核心交联、壳交联或中间层交联胶束产生，具有可逆连接，如pH敏感、缩酮、缩醛、亚胺或氧化还原不稳定连接，如二硫键。

此外，还探索了利用酶敏感肽进行交联。对于所有类型的交联，组成胶束的聚合物需要有利于交联的化学官能团，如末端官能团聚合物或侧链官能团聚合物。理想情况下，选择的交联策略应具有温和的和生物相容的反应条件，不需要催化剂，以避免额外的纯化步骤。

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纳米颗粒是否可用于口服给药？

是的，聚合物纳米粒子目前正处于口服给药的临床前评估中。一般而言，与肠胃外给药相比，通过口服给药递送肽、寡核苷酸和大分子药物需要克服几个挑战。

胃和肠的pH值在1-8之间。在低pH条件下，生物制剂可发生氧化或水解而失去活性。此外，无保护的药物可被胃肠道内的酶和蛋白酶降解。将药物包裹在聚合物纳米载体中可以保护药物免受这些障碍的影响。另一个重要的障碍是药物穿透肠粘膜屏障。

用PEG改造纳米颗粒表面可以帮助纳米颗粒穿透黏膜屏障。目前，粘膜粘附聚合物，如壳聚糖、聚丙烯酸和嵌段共聚物，已被用于改善肠道吸收。此外，通过使用末端功能化聚合物发送基团功能化聚合物，可以将聚合物纳米粒子转化为促进转胞吞作用的靶细胞。

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纳米载体的理想尺寸是多少？

理想的纳米载体尺寸取决于应用和所需的载药量。通常，纳米载体应小于400nm，以防止单核吞噬细胞被免疫系统识别和清除。

纳米载体大小影响体内分布，其中较小的颗粒肝摄取量较低。对于大多数这些应用，纳米载体应小于200 nm，理想情况下≤100 nm，以提高渗透性和滞留(EPR)效应，从而使药物外渗到肿瘤中。如果尺寸<100nm，则相关报告显示药物进入细胞率更高且淋巴运输速度也更快。

需要注意的是，随着尺寸的减小，负载能力也降低，因此可能需要更多的NP以确保治疗效果。除纳米载体大小外，其组成、形状和表面电荷也可影响释放行为和积累。

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脂质双分子层如何影响像PLGA这样的疏水性聚合物中药物分子的释放？

《聚合物给药技术指南》（ 第24页 — PNIPAM给药系统）中公布的方案是在PLGA核心周围产生脂质单层，而不是双层。相关研究显示脂质单层的存在充当“栅栏”以减缓/延缓从PLGA核心释放药物的速度。但加入脂质单层（卵磷脂和脂质-PEG）的目的不是为了减缓药物释放，而是改善纳米颗粒在血流中的生物相容性。

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可以采用哪些策略延长释放肽一个月或更长时间？

水凝胶、植入物和载体技术均用于延长蛋白质和多肽的释放。可注射植入系统被设计为释放药物数周至数月。注射系统可以由在体内沉淀的聚合物-药物溶液或注射时转变为固体凝胶的热敏凝胶组成。

常用的聚合物包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸和聚己内酯的嵌段共聚物。聚合物的选择和分子量能够控制药物的释放和植入物的作用时间。值得注意的是，对于蛋白质和多肽，PLGA的酸性降解产物可能导致生物不稳定性。

对于注射技术和缓释系统，一个重要的问题是蛋白质或肽的突释。可以通过改变配方或聚合物选择来解决突发释放。例如，带有羧基的PLGA可以延长蛋白质的释放。相关人员还研究了通过将药物封装到微型和纳米颗粒中来实现持续蛋白质和肽递送。颗粒可以保护肽或蛋白质免受酶促降解，提高半衰期；但是，这些系统中的大多数情况都有明显的突发释放。克服这个问题的一个策略是采用将纳米粒子嵌入凝胶中的混合系统。例如，将含有PLGA纳米颗粒的药物分散在可注射水凝胶系统中以维持药物释放。

Sigma-Aldrich提供多种化学可生物降解和嵌段共聚物选项，可用于缓释制剂。

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当考虑蛋白质药物的聚乙二醇化时，如何确定使用何种聚乙二醇化化学试剂？

对于蛋白质聚乙二醇化，有两个主要的选择，共轭化学试剂的类型和PEG结构。化学试剂的选择将决定蛋白质上的附着位点以及聚乙二醇化是随机的还是具有位点特异性。

例如，通常使用胺反应性PEG，因为在其结构中蛋白质天然含有可用的胺基，并且胺往往是在表面即可用的。另外，胺基化学物反应条件温和。胺基聚乙二醇化通常会导致每个蛋白质有多个PEG分子。然而，胺基聚乙二醇化还具有非特异性，导致具有位置异构体随机共轭和出现异质产物群。可以采用N-末端胺聚乙二醇化策略，通过利用蛋白质中N-末端胺的较低pKa和使用在较低反应pH 下发生作用的聚乙二醇化化学物质来提高位点选择性。由于蛋白质中单个半胱氨酸残基的可用性有限，基于巯基的共轭更具可选性。此外，位点特异性聚乙二醇化也可用于生物正交反应化学制剂。巯基和位点特异性聚乙二醇化通常都需要对蛋白质进行基因工程和改造，以纳入游离巯基或非天然官能团。

除缀合化学外，PEG大小和几何形状的选择至关重要。大的PEG分子不易被肾小球滤过清除，可能引起组织空泡化。分支化PEG可以提供更好的屏蔽并改善循环时间。

具有多种共轭化学制剂和结构PEG对于为您找到最佳药物选择至关重要。Sigma Aldrich 提供多种功能化PEG选项，可适用于多种共轭策略。

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