Fabricación de conjugados de anticuerpo y fármaco (ADC)
Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) son tratamientos en los que se utilizan anticuerpos monoclonales (AcM) para administrar principios farmacéuticos activos de gran potencia (HPAPI) a las células diana. Los ADC consisten en un anticuerpo monoclonal (AcM) conjugado con una carga activa por medio de un enlazador estable. El enlazador garantiza que la carga activa permanezca unida al anticuerpo hasta que llegue al sitio diana, minimizando así la toxicidad fuera del objetivo. La mayoría de los ADC aprobados y los que están en fase de desarrollo van dirigidos a diversas indicaciones oncológicas, pero estas complejas terapias son muy prometedoras para el tratamiento de otras enfermedades.
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La ultrafiltración y la diafiltración son etapas importantes durante todo el bioprocesamiento para aumentar la capacidad, la concentración y la recuperación.
La cromatografía de intercambio iónico (IEX) separa biomoléculas en función de su diferencia de carga...
Los biofármacos son medicamentos que pueden basarse en proteínas, péptidos, virus, vectores víricos o ácidos nucleicos. Requieren un entorno definido para permanecer intactos y funcionales durante todo el proceso de formulación y fabricación, así como durante el almacenamiento prolongado.
Dificultades para el desarrollo y la fabricación de ADC
El desarrollo y la fabricación de los ADC son más complejos que los correspondientes de los AcM, ya que requieren importantes conocimientos técnicos y sólidas medidas de contención para mantener la seguridad de los operarios. Normalmente se necesita experiencia en el desarrollo de HPAPI y moléculas grandes, química de enlaces y conjugación, combinada con capacidades analíticas para caracterizar y demostrar la pureza, la homogeneidad y la estabilidad del ADC producido. Además, los lugares de fabricación suelen contener equipos especializados diseñados para mitigar el riesgo de exposición de los operarios a las muy citotóxicas cargas activas.
El desarrollo satisfactorio y la producción constante de la molécula de ADC deseada depende de varios factores, entre ellos:
- Conjugación: no debe afectar a la funcionalidad del AcM; puede ser inespecífica de sitio o específica de sitio, dependiendo del método de conjugación.
- Diseño del enlazador: afecta a la estabilidad del ADC tras su administración al paciente, a la eficiencia de la liberación de la carga activa en el lugar de destino, a su farmacocinética, eficacia y toxicidad.
- Relación fármaco-anticuerpo (DAR): debe alcanzarse el número medio deseado de HPAPI o moléculas de fármaco conjugadas con el AcM. Una DAR baja puede reducir la eficacia del ADC, mientras que una DAR elevada puede afectar negativamente a la estructura del AcM, la estabilidad, la unión a la diana y el perfil de seguridad general.
- Purificación eficiente: optimizada para eliminar de forma fiable los contaminantes relacionados con el proceso, los enlazadores residuales y la carga activa citotóxica del HPAPI.
- Purificación constante: para mantener el efecto terapéutico deseado, para cualquier DAR dado debe haber una baja variabilidad en la composición del ADC.
- Contención fiable: es fundamental en todo el flujo de trabajo de fabricación para mantener la seguridad de los operarios. Los sistemas de un solo uso ofrecen una solución flexible, segura y fiable para la fabricación satisfactoria de ADC.
- Formulación estable y segura: la administración parenteral requiere la selección de excipientes de alta calidad. Para una eficacia terapéutica óptima se requiere estabilidad, solubilización y administrabilidad de los ADC.
A lo largo del proceso de fabricación del ADC, es fundamental seleccionar productos y tecnologías que garanticen una elevada seguridad de los operarios, reduzcan el riesgo de contaminación y permitan una escalabilidad sin fisuras desde el desarrollo hasta la producción según las GMP. Los sistemas de un solo uso ofrecen una solución segura, reproducible y escalable, que permite obtener altos rendimientos conformes a los atributos de calidad deseados. La documentación exhaustiva sobre extraíbles y lixiviables del proveedor facilita la evaluación de riesgos y acelera su camino hacia una fabricación de ADC exitosa y segura.
En nuestro buscador de documentos encontrará las fichas técnicas, los certificados y la documentación técnica.
Secuencia de trabajo
Conjugación
La carga activa del HPAPI o los reactivos del complejo carga activa-enlazador suelen prepararse por separado. El éxito de la conjugación optimiza la adición de reactivos, garantiza una mezcla adecuada con seguimiento y control de la reacción de conjugación.
Más información sobre Fabricación de ADC: Conjugación
Purificación
Para purificar el ADC se utiliza cromatografía o filtración de flujo tangencial (TFF). El objetivo es eliminar las especies no deseadas, como las moléculas con un DAR no deseable, los agregados, la carga activa-enlazador no conjugado residual y los disolventes de reacción. Las cargas activas conjugadas pueden promover la agregación del ADC, especialmente si son muy hidrófobas, lo que supone una dificultad añadida para la purificación.
Purificación ulterior y formulación final mediante TFF
Puede ser necesaria una purificación añadida para reducir los contaminantes e intercambiar el ADC al tampón de la formulación. Mantener la solubilidad del ADC es crucial, especialmente dada su hidrofobicidad típicamente elevada. El uso de productos químicos de alta calidad, como disoluciones tampón, ajustadores de pH, tensioactivos, estabilizadores y excipientes reductores de la viscosidad, favorece una purificación eficaz y una formulación final estable.
Esterilización por filtración
El ADC formulado a granel se esteriliza mediante filtración antes de proceder al llenado o de ser enviado fuera de las instalaciones para su llenado. Una contención adecuada es fundamental para mantener la esterilidad del ADC a granel y garantizar la seguridad del operario frente a la carga activa muy tóxica de los HPAPI.
Llenado final
El ADC a granel producido se esteriliza mediante filtración antes de ser envasado. Unos montajes de filtración final y llenado bien diseñados pueden minimizar la pérdida de producto y maximizar el rendimiento de los ADC, al tiempo que permiten realizar los ensayos de integridad de los filtros y mantener la esterilidad y la contención necesarias para la seguridad de los operarios.
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