Receptory GABAC

Termin GABA_C receptor został po raz pierwszy zaproponowany przez Johnstona i współpracowników w 1986 roku w celu opisania receptora niewrażliwego na wiązanie [3H]-GABA.bicuculline i baclofen niewrażliwe na [³H]-GABA miejsce wiązania obecne na błonach móżdżku. Późniejsze prace wykazały, że receptory GABA_C są kanałami chlorkowymi bramkowanymi ligandami, które są obecne w wielu częściach mózgu, w tym w kolce górnej, móżdżku, hipokampie i, co najważniejsze, w siatkówce. Nasza obecna wiedza na temat receptorów GABA_C pochodzi głównie z badań przeprowadzonych w układzie wzrokowym, w szczególności na neuronach siatkówki. Receptory GABA_C są bardzo wrażliwe na GABA, który wykazuje wartość EC₅₀ ~1 µM. Aktywacja receptorów GABA_C powoduje trwałe odpowiedzi z powolną kinetyką początku i offsetu. Stałe czasowe relaksacji receptorów GABA_C są rzędu dziesiątek sekund, co czyni je najwolniejszymi kanałami bramkowanymi ligandami zidentyfikowanymi do tej pory. Kanały chlorkowe bramkowane przez receptory GABA_C wykazują małe przewodnictwo jednokanałowe (kilka pikosiemensów). 

Uważa się, że receptory GABA_C składają się z podjednostek GABA ρ (rho). Co najmniej trzy typy podjednostek GABA ρ zostały obecnie sklonowane z bibliotek cDNA siatkówki: ludzki ρ1 i jego krótsze alternatywne formy splicingowe (D51 i D450); ludzki ρ2; i szczur ρ1-3. Chociaż większość podjednostek GABA ρ może z łatwością tworzyć funkcjonalne homo-oligomeryczne receptory po ekspresji w Xenopus .oocytach lub liniach komórkowych ssaków, uważa się, że neuronalne receptory GABA_C są najprawdopodobniej tworzone przez hetero-oligomeryczne podjednostki GABA ρ. Ponadto, ostatnie badania sugerują, że niektóre podjednostki GABA ρ mogą łączyć się z podjednostką γ2 receptora GABA_A tworząc hetero-oligomeryczne receptory o różnych właściwościach. Tak więc skład molekularny natywnych receptorów GABA_C jest prawdopodobnie bardziej skomplikowany niż pierwotnie sądzono.

Pod względem farmakologicznym, receptory GABA_C nie są blokowane przez tradycyjne GABA_A receptory./sub> i antagonistów receptora, takich jak bikulina i SR-95531. Ponadto nie są one modulowane przez szereg ligandów receptora GABA_A , w tym benzodiazepiny, barbiturany i niektóre neurosteroidy. Receptory GABA_C są również niewrażliwe na baklofen, wysoce selektywnego agonistę receptora GABA_B i podobnie ani phaclofen ani saklofen, dwaj antagoniści receptora GABA_B  blokują odpowiedzi GABA_C . Natomiast wykazano, że pikrotoksyna, bloker kanału chlorkowego, antagonizuje receptory GABA_C . Jednak na szczurzych neuronach siatkówki receptory GABA_C są niewrażliwe na pikrotoksynę z powodu mutacji w podjednostce GABA ρ2.

Pierwszym opisanym selektywnym agonistą receptora GABA_C był kwas cis-4-aminokrotonowy (CACA), chociaż niektóre badania wskazują, że może on również działać na inne receptory GABA i transportery GABA. Z kolei niektórzy agoniści receptorów GABA_A i GABA_B działają jako antagoniści receptorów GABA_C . Wśród nich wykazano, że kwas imidazolo-4-octowy (I4AA), częściowy agonista receptora GABA_A hamuje receptory GABA_C na neuronach siatkówki. Co więcej, ostatnie badania wykazały, że I4AA może również częściowo aktywować niektóre podtypy receptora GABA_C . Dlatego I4AA może być przydatny do rozróżniania różnych form receptorów GABA_C . Z drugiej strony, kwas 3-aminopropylo(metylo)fosfonowy (APMPA), agonista receptora GABA_B , działa jako silny antagonista receptorów GABA_C . Wreszcie, kwas 1,2,5,6-tetrahydropirydyno-4-ylometylofosfinowy (TPMPA) został opisany jako selektywny antagonista receptora GABA_C . Ponieważ jest to konkurencyjny antagonista o niskim powinowactwie do receptorów GABA_C , należy stosować wysokie stężenia TPMPA w celu całkowitego zablokowania odpowiedzi GABA.

Tabela poniżej zawiera zaakceptowane modulatory i dodatkowe informacje. Lista dodatkowych produktów znajduje się w "Podobne produkty" sekcji poniżej.

Obecnie Akceptowana Nazwa	GABAC
Informacje strukturalne	Podjednostka GABA ρ1 473 aa (człowiek) Podjednostka GABA ρ2 465 aa (człowiek) Podjednostka GABA ρ3 464 aa (szczur)
Agonista	GABA (A2129)
Częściowi agoniści	Izoguwacyna (G002) Muscimol (M1523) Bromowodorek muscimolu (G019) CACA
Antagoniści	TPMPA (T200) 3-APMPA I4AAa (219991) Picrotoxin (P1675)
częściowi antagoniści	THIP (Gaboxadol) (T101) P4S (P9159)
Modulatory	Zn2+ La3+
Mechanizm przekazywania sygnału	Cl- influx
Radioligand of Choice	[3H]-Muscimol
Tissue Expression	Retina, superior colliculus, hippocampus, cerebellum, lateral geniculate nucleus, amygdala
Physiological Function	Hamowanie neuronów
Znaczenie dla chorób	Nieznane

Przypisy

a) I4AA jest częściowym agonistą niektórych receptorów GABA_C .

Skróty

3-APMPA: kwas 3-aminopropylo-(metylo)fosfinowy
CACA: kwas cis-4-aminokrotonowy
I4AA: kwas imidazolo-4-octowy
P4S: kwas piperydyno-4-sulfonowy
THIP: 4,5,6,7-tetrahydroizoksazolo[5,4-c]pirydyn-3-ol
TPMPA: kwas (1,2,5,6-tetrahydropirydyno-4-ylo)-metylofosfinowy

Referencje

1. Bormann J. 2000. The ?ABC? of GABA receptors. Trends in Pharmacological Sciences. 21(1):16-19. https://doi.org/10.1016/s0165-6147(99)01413-3

2. Chebib M, Vandenberg RJ, Froestl W, Johnston GA. 1997. Unsaturated phosphinic analogues of ?-aminobutyric acid as GABAC receptor antagonists. European Journal of Pharmacology. 329(2-3):223-229. https://doi.org/10.1016/s0014-2999(97)89183-2

3. Johnston G, Chebib M, Hanrahan J, Mewett K. 2003. GABAC Receptors as Drug Targets. CDTCNSND. 2(4):260-268. https://doi.org/10.2174/1568007033482805

4. Craig Venter J, Richard W, Olsen. 1986. Benzodiazepine/GABA Receptors and Chloride Channels. New York: A.R. Liss.

5. Johnston GAR, Chebib M, Hanrahan JR, Mewett KN. 2010. Neurochemicals for the Investigation of GABAC Receptors. Neurochem Res. 35(12):1970-1977. https://doi.org/10.1007/s11064-010-0271-7

6. Martinez-Torres A, Vazquez AE, Panicker MM, Miledi R. 1998. Cloning and functional expression of alternative spliced variants of the  1  -aminobutyrate receptor. Proceedings of the National Academy of Sciences. 95(7):4019-4022. https://doi.org/10.1073/pnas.95.7.4019

7. Milligan CJ. 2004. Evidence for Inhibition Mediated by Coassembly of GABAA and GABAC Receptor Subunits in Native Central Neurons. Journal of Neuroscience. 24(33):7241-7250. https://doi.org/10.1523/jneurosci.1979-04.2004

8. Ng CK, Kim H, Gavande N, Yamamoto I, Kumar RJ, Mewett KN, Johnston GA, Hanrahan JR, Chebib M. 2011. Medicinal chemistry of ? GABACreceptors. Future Medicinal Chemistry. 3(2):197-209. https://doi.org/10.4155/fmc.10.286

9. Perfilova V, Tiurenkov I. 2011. GABAC receptors: structure and functions. Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia. 74(1):45.

10. Qian H, Ripps H. 1999. Response kinetics and pharmacological properties of heteromeric receptors formed by coassembly of GABA rho- and gamma2-subunits. Proc. R. Soc. Lond. B. 266(1436):2419-2425. https://doi.org/10.1098/rspb.1999.0941

11. Qian H, Ripps H. 2001. Chapter 20 The GABAC receptors of retinal neurons.295-308. https://doi.org/10.1016/s0079-6123(01)31024-5

12. Qian H, Dowling J, Ripps H. 1998. Molecular and pharmacological properties of GABA‐ρ subunits from white perch retina. Journal of Neurobiology.. 37(2):305-20.

13. Ragozzino D, Woodward R, Murata Y, Eusebi F, Overman L, Miledi R. 1996. Design and in vitro pharmacology of a selective gamma-aminobutyric acidC receptor antagonist. Molecular Pharmacology. 50(4):1024-30.

14. Tiedje K, Stevens K, Barnes S, Weaver D. 2010. ?-Alanine as a small molecule neurotransmitter. Neurochemistry International. 57(3):177-188. https://doi.org/10.1016/j.neuint.2010.06.001

15. Woodward R, Polenzani L, Miledi R. 1992. Characterization of bicuculline/baclofen-insensitive gamma-aminobutyric acid receptors expressed in Xenopus oocytes. I. Effects of Cl-channel inhibitors.. Molecular pharmacology. 42(1):165-73.

16. Zhang D, Pan Z, Awobuluyi M, Lipton SA. 2001. Structure and function of GABAC receptors: a comparison of native versus recombinant receptors. Trends in Pharmacological Sciences. 22(3):121-132. https://doi.org/10.1016/s0165-6147(00)01625-4