Accéder au contenu
Merck

[Fe(CN)5(isoniazid)](3-): an iron isoniazid complex with redox behavior implicated in tuberculosis therapy.

Journal of inorganic biochemistry (2014-09-06)
Eduardo Henrique Silva Sousa, Francisca Gilmara de Mesquita Vieira, Jennifer S Butler, Luiz Augusto Basso, Diógenes S Santiago, Izaura C N Diógenes, Luiz Gonzaga de França Lopes, Peter J Sadler
RÉSUMÉ

Tuberculosis has re-emerged as a worldwide threat, which has motivated the development of new drugs. The antituberculosis complex Na3[Fe(CN)5(isoniazid)] (IQG607) in particular is of interest on account of its ability to overcome resistance. IQG607 has the potential for redox-mediated-activation, in which an acylpyridine (isonicotinoyl) radical could be generated without assistance from the mycobacterial KatG enzyme. Here, we have investigated the reactivity of IQG607 toward hydrogen peroxide and superoxide, well-known intracellular oxidizing agents that could play a key role in the redox-mediated-activation of this compound. HPLC, NMR and electronic spectroscopy studies showed a very fast oxidation rate for bound isoniazid, over 460-fold faster than free isoniazid oxidation. A series of EPR spin traps were used for detection of isonicotinoyl and derived radicals bound to iron. This is the first report for an isonicotinoyl radical bound to a metal complex, supported by (14)N and (1)H hyperfine splittings for the POBN and PBN trapped radicals. POBN and PBN exhibited average hyperfine coupling constants of aN=15.6, aH=2.8 and aN=15.4, aH=4.7, respectively, which are in close agreement to the isonicotinoyl radical. Radical generation is thought to play a major role in the mechanism of action of isoniazid and this work provides strong evidence for its production within IQG607, which, along with biological and chemical oxidation data, support a redox-mediated activation mechanism. More generally the concept of redox activation of metallo prodrugs could be applied more widely for the design of therapeutic agents with novel mechanisms of action.

MATÉRIAUX
Référence du produit
Marque
Description du produit

Sigma-Aldrich
Acide trifluoroacétique, ReagentPlus®, 99%
Le tarif et la disponibilité ne sont pas disponibles actuellement.
Sigma-Aldrich
Acide trifluoroacétique, suitable for HPLC, ≥99.0%
Le tarif et la disponibilité ne sont pas disponibles actuellement.
Sigma-Aldrich
Peroxyde d'hydrogène solution, contains inhibitor, 30 wt. % in H2O, ACS reagent
Le tarif et la disponibilité ne sont pas disponibles actuellement.
Sigma-Aldrich
Hydroxyde de sodium, ACS reagent, ≥97.0%, pellets
Le tarif et la disponibilité ne sont pas disponibles actuellement.
Sigma-Aldrich
Hydroxyde de sodium, reagent grade, ≥98%, pellets (anhydrous)
Le tarif et la disponibilité ne sont pas disponibles actuellement.
Sigma-Aldrich
Hydroxyde de sodium solution, 50% in H2O
Le tarif et la disponibilité ne sont pas disponibles actuellement.
Sigma-Aldrich
Peroxyde d'hydrogène solution, 30 % (w/w) in H2O, contains stabilizer
Le tarif et la disponibilité ne sont pas disponibles actuellement.
Sigma-Aldrich
Sulfate d'ammonium, ACS reagent, ≥99.0%
Le tarif et la disponibilité ne sont pas disponibles actuellement.
Sigma-Aldrich
Acide trifluoroacétique, puriss. p.a., suitable for HPLC, ≥99.0% (GC)
Le tarif et la disponibilité ne sont pas disponibles actuellement.
Sigma-Aldrich
Hydroxyde de sodium solution, BioUltra, for molecular biology, 10 M in H2O
Le tarif et la disponibilité ne sont pas disponibles actuellement.
Sigma-Aldrich
Sulfate d'ammonium, for molecular biology, ≥99.0%
Le tarif et la disponibilité ne sont pas disponibles actuellement.
Sigma-Aldrich
Peroxyde d'hydrogène solution, 50 wt. % in H2O, stabilized
Le tarif et la disponibilité ne sont pas disponibles actuellement.
Sigma-Aldrich
Acide L-ascorbique, powder, suitable for cell culture, γ-irradiated
Le tarif et la disponibilité ne sont pas disponibles actuellement.
Sigma-Aldrich
Acide L-ascorbique, BioXtra, ≥99.0%, crystalline
Le tarif et la disponibilité ne sont pas disponibles actuellement.
Sigma-Aldrich
Hydroxyde de sodium, BioXtra, ≥98% (acidimetric), pellets (anhydrous)
Le tarif et la disponibilité ne sont pas disponibles actuellement.
Sigma-Aldrich
Hydroxyde de sodium, puriss., meets analytical specification of Ph. Eur., BP, NF, E524, 98-100.5%, pellets
Le tarif et la disponibilité ne sont pas disponibles actuellement.
Sigma-Aldrich
Hydroxyde de sodium solution, 1.0 N, BioReagent, suitable for cell culture
Le tarif et la disponibilité ne sont pas disponibles actuellement.
Sigma-Aldrich
Hydroxyde de sodium, reagent grade, 97%, powder
Le tarif et la disponibilité ne sont pas disponibles actuellement.
Sigma-Aldrich
Hydroxyde de sodium, pellets, semiconductor grade, 99.99% trace metals basis
Le tarif et la disponibilité ne sont pas disponibles actuellement.
Sigma-Aldrich
Sulfate d'ammonium, ReagentPlus®, ≥99.0%
Le tarif et la disponibilité ne sont pas disponibles actuellement.
Sigma-Aldrich
Acide L-ascorbique, suitable for cell culture, suitable for plant cell culture, ≥98%
Le tarif et la disponibilité ne sont pas disponibles actuellement.
Sigma-Aldrich
Acide trifluoroacétique, ≥99%, for protein sequencing
Le tarif et la disponibilité ne sont pas disponibles actuellement.
Sigma-Aldrich
Hydroxyde de sodium solution, 5.0 M
Le tarif et la disponibilité ne sont pas disponibles actuellement.
Sigma-Aldrich
Acide L-ascorbique, reagent grade, crystalline
Le tarif et la disponibilité ne sont pas disponibles actuellement.
Sigma-Aldrich
Hypoxanthine, ≥99.0%
Le tarif et la disponibilité ne sont pas disponibles actuellement.
USP
Acide ascorbique, United States Pharmacopeia (USP) Reference Standard
Le tarif et la disponibilité ne sont pas disponibles actuellement.
Sigma-Aldrich
Hydroxyde de sodium, beads, 16-60 mesh, reagent grade, 97%
Le tarif et la disponibilité ne sont pas disponibles actuellement.
Sigma-Aldrich
Peroxyde d'hydrogène solution, contains inhibitor, 35 wt. % in H2O
Le tarif et la disponibilité ne sont pas disponibles actuellement.
Supelco
Acide L-ascorbique, analytical standard
Le tarif et la disponibilité ne sont pas disponibles actuellement.
Sigma-Aldrich
Hydroxyde de sodium, reagent grade, 97%, flakes
Le tarif et la disponibilité ne sont pas disponibles actuellement.