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Merck

PAAN/MIF nuclease inhibition prevents neurodegeneration in Parkinson's disease.

Cell (2022-05-12)
Hyejin Park, Tae-In Kam, Hanjing Peng, Shih-Ching Chou, Amir A Mehrabani-Tabari, Jae-Jin Song, Xiling Yin, Senthilkumar S Karuppagounder, George K Umanah, A V Subba Rao, YuRee Choi, Akanksha Aggarwal, Sohyun Chang, Hyunhee Kim, Jiyoung Byun, Jun O Liu, Ted M Dawson, Valina L Dawson
RÉSUMÉ

Parthanatos-associated apoptosis-inducing factor (AIF) nuclease (PAAN), also known as macrophage migration inhibitor factor (MIF), is a member of the PD-D/E(X)K nucleases that acts as a final executioner in parthanatos. PAAN's role in Parkinson's disease (PD) and whether it is amenable to chemical inhibition is not known. Here, we show that neurodegeneration induced by pathologic α-synuclein (α-syn) occurs via PAAN/MIF nuclease activity. Genetic depletion of PAAN/MIF and a mutant lacking nuclease activity prevent the loss of dopaminergic neurons and behavioral deficits in the α-syn preformed fibril (PFF) mouse model of sporadic PD. Compound screening led to the identification of PAANIB-1, a brain-penetrant PAAN/MIF nuclease inhibitor that prevents neurodegeneration induced by α-syn PFF, AAV-α-syn overexpression, or MPTP intoxication in vivo. Our findings could have broad relevance in human pathologies where parthanatos plays a role in the development of cell death inhibitors targeting the druggable PAAN/MIF nuclease.

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Sigma-Aldrich
Anticorps monoclonal de souris anti-β-actine−peroxydase antibody produced in mouse, clone AC-15, purified from hybridoma cell culture
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Sigma-Aldrich
Rapamycine, Ready Made Solution, 2.5 mg/mL in DMSO (2.74 mM), from Streptomyces hygroscopicus
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Sigma-Aldrich
Monoclonal ANTI-FLAG® M1 antibody, clone M1, purified immunoglobulin, buffered aqueous solution
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Sigma-Aldrich
Tumor Necrosis Factor-α from mouse, TNF-α, recombinant, expressed in E. coli, powder, suitable for cell culture
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Sigma-Aldrich
FK-506 monohydrate, ≥98% (HPLC)
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Sigma-Aldrich
Necrostatin-1, ≥98% (HPLC)
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SAFC
Insuline, humaine recombinante, for research or for further manufacturing use, dry powder
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Sigma-Aldrich
Anti-α-Synuclein antibody, Mouse monoclonal, clone Syn211, purified from hybridoma cell culture
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Sigma-Aldrich
MIF Antagonist, ISO-1, The MIF Antagonist, ISO-1, also referenced under CAS 478336-92-4, controls the biological activity of MIF.
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