재조합형 항체를 이용한 암의 특성 연구
암 연구는 신뢰할 수 있는 항체와 분석법에 달려 있습니다. 종양 및 비종양 세포를 비교한 유전체학, 단백질체학, 후성유전체학 연구에서 얻은 데이터의 결과는 대부분의 종양 유형에서 공유되는 몇 가지 주요 특성을 시사하며, 이러한 특성은 질환 진행을 가속화합니다. 암의 전형적인 특성에 대해 더 자세히 읽어보고 각 특성에 특이적으로 표적화된 재조합형 항체를 쉽게 찾아보세요.
암의 특성은 무엇입니까?
암의 특성은 암의 복잡한 본질을 분석하여 더 잘 이해하는 데 도움이 되는 일련의 기본 원칙입니다. 암에 대한 당사의 지식은 동일한 계통의 암 세포와 해당 정상 세포 간의 표현형 차이를 식별하는 것에 기반을 두고 있습니다. 이러한 차이점을 이해하는 데 도움이 되도록 Hanahan과 Weinberg는 매우 영향력 있는 리뷰를 발표했는데, 그 리뷰에서 그들은 암 생물학의 복잡성을 여섯 가지 주요 특징으로 정리했습니다.1 10년 후에 그들은 두 가지 새로운 암 특징과 두 가지 가능 특성을 추가했습니다.2 이들은 현재 암의 10가지 특성으로 알려져 있습니다.
이러한 특징은 포유류 세포가 정상적인 질병 없는 상태에서 종양이 있는 성장 상태로 변화하면서 획득하는 일련의 기능적 역량이며, 생존과 전이 능력에 필수적인 특정 역량을 습득합니다. 그 이후로 더욱 많은 새로운 특성들이 제안되었습니다.3
여기서 우리는 암의 10가지 특성을 살펴보고 이러한 표적 연구를 위해 신중하게 선별된 신뢰할 수 있는 재조합 항체 목록을 제공합니다. 관심 있는 암 특성으로 바로 이동하려면 아래를 클릭하세요.
증식 신호의 자급자족
첫 번째 암의 특성은 증식 신호의 자급자족입니다. 정상적인 세포주기는 조직 항상성을 유지하기 위해 세포 증식의 제어가 엄격하게 조절되는 과정입니다. 성장 신호의 존재하에서도 조절 단백질은 세포 분열을 억제합니다. 하지만 암 세포에서는 이 과정이 붕괴됩니다. 암 세포가 성장하기 위해서는 세포 주기의 조절 해제와 관문의 붕괴가 중요합니다. 특정 수용체와 성장 촉진 리간드의 과잉 발현 그리고 성장을 억제하는 종양 억제 유전자의 비활성화를 통해 암 세포는 증식 우위를 점할 수 있게 됩니다.
일반적인 한 가지 예를 들자면, PI 3-키나아제/Akt 신호전달의 과잉 자극은 세포 성장 및 생존의 조절기전을 교란시키고 전이 능력 및 화학요법에 대한 저항성에 기여합니다. PI 3-키나아제의 비정상적인 활성화는 여러 형태의 암에서 나타납니다. 고형 종양의 약 30%에서는 PI 3-키나아제의 촉매 단위에 돌연변이가 있어, 해당 효소 활동이 증가하고 과도한 Akt 신호전달을 생성합니다. Akt의 상류 단계에서 기능하는 여러 종양 유전자 및 종양 억제 유전자는 Akt 활성에 작용하여 암 진행에 영향을 주는 것으로 보고되었습니다. Akt1의 과잉 발현은 다양한 유방암 세포주에서 보고되었으며 에스트로겐 자극에 의한 성장에 중요합니다.
증식 억제 신호에 대한 무감응
두 번째 암의 특성은 증식 억제 신호에 대한 무감응입니다. 항성장 신호전달의 회피는 암 세포의 중요한 특징입니다. 암 세포는 용이한 성장 및 증식을 위해 세포 증식을 억제하는 여러 억제 신호로부터 자신을 분리합니다. 암 억제 유전자의 돌연변이는 인체에 발생하는 여러 암에서 보고되었습니다. 성장 조절기전의 상실을 통해 종양 세포는 무한한 복제 능력을 획득하고 종양 억제인자에 의한 제거, 성장 저지, 노화를 회피합니다.
일반적인 한 가지 예를 들자면, 항증식 효과로 가장 잘 알려진 TGF-β 신호전달이 있습니다. 많은 후기 단계 종양에서 TGF-β 신호전달은 세포 증식 억제에서 방향을 전환하여, 대신에 높은 악성 등급과 관련이 있는 특성을 부여하는 상피간엽이행(EMT)을 활성화하는 것으로 나타났습니다. 또한 면역 감시를 억제하므로 종양의 진행을 촉진합니다.
세포 주기 진행의 문지기 역할을 하는 망막모세포종(Rb) 단백질은 여러 암에서 결함이 있는 것으로 보고되었습니다. 또 다른 주요 종양 억제인자로서, PIP3의 3번 위치 인산을 제거하여 PI-3 키나아제/Akt 신호전달 경로를 차단하는 PTEN의 결함도 인체에 발생하는 여러 암에서 보고되었습니다.
세포자멸사 회피
세 번째 암의 특성은 세포자멸사 회피입니다. 종양 세포는 세포 증식 비율 증가와 세포자멸사를 통한 세포사 비율의 차단이라는 두 가지 기전을 통해 수를 늘려 나갑니다. 세포자멸사 기구는 세포 생존 또는 세포사 여부를 결정하는 세포외 및 세포내 인자를 함께 감시하는 감각기와 효과기로 구성됩니다. 세포자멸사의 가장 중요한 효과기는 카스파아제이며 매우 조절된 방식으로 활성화됩니다. 두 개의 ‘문지기’인 카스파아제−8과 카스파아제−9는 FAS와 같은 죽음 수용체 또는 미토콘드리아에서 방출되는 사이토크롬 C에 의해 각각 활성화됩니다. 이러한 두 개의 인접한 카스파아제들은 세포사 프로그램을 수행하는 여러 다른 효과기 카스파아제의 활성화를 촉발하며, 이 활성은 세포하 구조 및 소기관 그리고 유전체의 선택적 파괴를 통해 이루어집니다(그림 1).
그림 1.세포사 프로그램을 수행하는 문지기인 카스파아제-8과 카스파아제-9를 강조 표시한 세포자멸사 신호전달 경로.
암 세포는 여러 기전을 통해 세포자멸사를 회피합니다. 가장 일반적으로는 암 세포에 종양 억제 유전자의 돌연변이 또는 결손이 나타납니다. 암 세포에서는 Bax 또는 Puma와 같은 세포자멸사 전구 단백질의 기능도 저하되고 항세포사멸 Bcl-2 단백질군의 과잉 발현이 나타날 수 있습니다. 암 세포는 DNA의 손상 또는 불규칙을 감지하는 기전도 변경시킬 수 있어 적절한 신호전달 및 세포자멸사 활성화를 막습니다.
그림 2.반복되는 DNA 염기서열을 추가하는 활성화 텔로메라아제 활동.
여러 암에서 텔로메라아제 발현의 조절곤란이 보고되었습니다. 암 세포의 약 90%에서는 짧은 텔로미어가 포함되지만 높은 텔로메라아제 활성도를 나타냅니다. 예를 들면, 구강 암종의 75%, 폐암의 80%, 유방암의 93%, 대장암의 95%에서 텔로메라아제 활성이 감지됩니다. 암 세포는 더 자주 분열하기 때문에 정상 세포에 비해 평균적으로 더 짧은 텔로미어를 갖습니다. 이런 이유로 텔로미어 길이를 유지하는 활성화 텔로메라아제가 없는 암 세포는 정상 세포보다 더 빠른 속도로 위태롭도록 짧은 텔로미어 길이에 도달할 수 있습니다. 텔로머라제 활성은 좋지 않은 임상적 결과와 상관 관계가 있습니다.
혈관신생 유도
다섯 번째 암의 특성은 혈관신생 유도입니다. 혈관신생은 내피 세포의 이동 및 증식에 의해 기존 혈관계에서 새로운 모세혈관이 형성되는 것으로, 많은 생리적 및 병리적 사건에 필요한 고도로 조절되는 과정입니다. 종양 세포는 흔히 저산소증, 낮은 pH 및 저혈당 수준에 직면합니다. 이러한 가혹한 조건을 극복하기 위해, 암 세포는 혈관신생 성장인자를 분비하여 종양 성장, 침습 및 전이를 위해 신생혈관증식을 촉진합니다. 정상적인 생리학적 조건에서는 양성 및 음성 조절인자 간의 섬세한 균형에 의해 혈관신생이 조절됩니다.
대부분의 종양은 혈관신생의 활성 없이 몇 년간 지속되므로 2~3mm를 넘는 크기로 자랄 수 없습니다. 이러한 휴면 암은 혈관신생 표현형으로 전환되는 것을 방지하는 억제인자를 분비합니다. 휴지기에서는 종양 세포 증식 비율이 종양 세포의 세포자멸사와 균형을 이룹니다. 혈관신생이 발생하려면 혈관신생 전구 분자가 억제인자의 영향을 넘어서야 합니다. 혈관신생 표현형 획득은 세포자멸사 비율의 감소를 초래하여 균형 상태가 세포 증식을 지지하도록 변위됩니다. VEGF 및 기본 FGF는 내피 세포의 생존, 증식, 이동에 동반되는 가장 강력한 2가지 혈관신생 인자입니다(그림 3).
그림 3.VEGF 및 FGF 혈관신생 인자의 역할을 포함한 혈관신생 신호전달 경로.
암 치료에 사용되는 대부분의 항암제는 사실상 세포독성이 있으며 주로 종양 성장을 막기 위해 설계되었습니다. 하지만, 혈관신생 억제제는 혈관계에 대해 선택적으로 효과가 있으므로 전반적인 독성을 낮추고 고형 종양에서 흔히 나타나는 약물 내성을 극복할 수 있습니다.
조직 침습 및 전이
여섯 번째 암의 특성은 조직 침습 및 전이입니다. 전이는 종양 세포와 미세환경의 여러 변화가 누적된 결과로, 원발 종양에서 멀리 떨어진 위치로 세포가 이동하여 숙주 조직에서 증식할 수 있게 합니다. 전이의 연속 단계는 3가지 주요 과정인 침습, 혈관내 침습, 혈관 외 유출로 나눌 수 있습니다. 세포 간 부착의 상실은 악성 종양 세포가 원발 종양 덩어리에서 분리될 수 있게 하고 세포 기질 상호작용의 변화로 인해 이러한 세포가 주변 기질로 침습할 수 있게 됩니다. 기질과 혈관 벽을 침습하려면 종양 세포는 기질 분해 효소를 분비해야 합니다.
종양 세포는 순환계에서 살아 남은 후, 전이 부위에서 내피 세포에 부착하고 혈관 외로 유출되어 새로운 숙주 세포에서 증식합니다. 멀리 떨어진 부위에서 증식하는 능력은 종양 세포 부착과 더불어 멀리 떨어진 미세환경이 전이성 세포의 도착을 준비하는 전이 전 변화 둘 다에 의해 조정됩니다. 이 ‘전이성 틈새’가 결정되는 기전은 종양 생물학자들의 커다란 관심 주제입니다.
대사 재프로그래밍
일곱 번째 암의 특성은 대사 재프로그래밍입니다. 빠르게 증식하는 암 세포는 영양 요구가 더 높으며 요구를 충족하기 위해 일반적이지 않은 적응 과정을 거칩니다. 암 세포는 변화하는 환경 조건 및 접근 가능한 기질의 변화가 있는 상황에서 에너지 요구를 충족하기 위해 탄수화물, 지질, 단백질을 대사하는 능력을 변화시킵니다. 암 세포는 ATP 생산이 산화적 인산화를 통해 이루어지는 것과는 대조적으로 ATP의 상당한 비율을 호기 해당작용을 통해 생성합니다.
Warburg 효과는 종양 세포가 정상 세포보다 약 200배 더 높은 해당작용 비율을 유지할 수 있도록 피루빈산염키나아제의 한 형태를 발현하는 적응으로서 잘 연구되어 있습니다. 이는 미토콘드리아가 손상을 입은 경우에도 에너지를 제공합니다. 해당작용 비율 상승과 더불어, 종양 세포는 오탄당 인산 경로(PPP)를 통해 포도당 흐름(flux)도 증가시킵니다. 이 경로는 퓨린 및 피리미딘이 필요한 리보오스-5-인산과 지질 및 핵산 합성에 필수적인 NADPH를 생성합니다. 암 세포는 자신의 대사적 요구에 따라 해당작용이나 PPP 어느 하나를 통하거나 둘 다를 통해 포도당을 대사할 수 있습니다.
또 다른 대사적 적응에서, 암 세포는 α-케토글루타르산염을 2-하이드록시글루타르산염으로 전환하는 돌연변이 동위구연산염 탈수소효소(IDH)를 발현합니다. 후자의 대사산물은 HIF-1 경로를 통해 혈관신생을 활성화하고 히스톤 탈메틸효소를 억제함으로써 유전자 발현에도 영향을 미칩니다. 암 세포에서 글루타민은 굶주린 암 세포를 위한 중요한 질소원 역할을 하며, 신속하게 단백질 및 핵산을 합성할 수 있도록 합니다. 이 요구는 글루타민 전달체의 숫자를 증가시킴으로써 달성됩니다.
면역 제어로부터 도피
여덟 번째 암의 특성은 면역 제어로부터 도피입니다. 종양 성장 및 전이는 숙주 면역계와 반조절 면역 도피 경로 간의 복잡한 상호작용에 따라 달라집니다. 면역계는 악성 세포를 인식하고 제거하는 강력한 감시를 유지합니다. 하지만 종양 세포는 이런 면역 감시에서 도피하는 기전을 발달시켜 종양 성장, 전이 및 면역 요법에 대한 저항성으로 이어집니다.
종양 세포가 많은 유전적 및 후성유전적인 변화를 겪은 결과 신생항원이 형성되고, 이 신생항원은 T 세포를 자극합니다. 또한 암 세포를 인식하고 죽일 수 있는 세포독성 T 림프구(CTL) 집단도 생성합니다. 하지만 암 세포는 T 세포 활성화를 억제하는 특정한 관문 분자를 과잉 발현하고 암의 진행 및 전이를 용이하게 하는 음성 신호를 상향 조절합니다. 일부 종양 세포는 면역 억제 백혈구를 활성화하여 항암 면역 분자에 불량한 반응을 보이는 종양 미세환경을 만들 수도 있습니다.
일반적인 한 가지 예를 들자면, 활성화된 모든 T 세포의 표면에 발현되는 세포예정사 단백질 1(PD-1)이 있습니다. 종양 미세환경에서 PD-1과 세포예정사 리간드 1 및 2(PD-L1, PD-L2)는 종양 진행에 필수적인 역할을 합니다. PD-1은 면역계의 여러 세포 및 종양 침윤 림프구에 발현됩니다(그림 4). 하지만, PD-L1 및 PD-L2는 종양 세포에서 과잉 발현되고 이들과 T 세포의 PD-1 간의 상호작용은 정상적인 T 세포 활성화를 붕괴시켜 종양 세포가 면역 감시에서 도피할 수 있도록 합니다. 여러 암 세포들이 스스로를 보호하기 위해 PD-L1 및 PD-L2를 과잉 발현하고 T 세포로 인한 모든 ‘면역 죽음’을 피하기 위해 섬세한 균형을 회피하는 것으로 보고되었습니다.
그림 4.PD-1 및 PD-L1/PD-L2의 역할을 포함한 면역 도피 신호전달 경로.
유전체 불안정성 및 돌연변이
아홉 번째 암의 특성은 유전체 불안정성 및 돌연변이입니다. 유전체 불안정성은 여러 암에서 관찰되며, 돌연변이 또는 유전자 증폭에 의해 발생한 DNA 염기서열의 변화를 동반합니다. 유전체 불안정성은 DNA 복구 유전자의 돌연변이에 의해서도 발생합니다. 정상 세포에서는 손상된 DNA를 복구하거나, DNA 손상 물질을 비활성화하거나, 유전체 무결성을 촉진하는 종양 억제 시스템을 통해 돌연변이를 효율적으로 방지합니다. 하지만 종양 억제 관리자 유전자(예: p53, ATM)와 유사분열 관문 유전자(예: p16, p14)에 그 어떠한 결함이라도 있는 경우, 세포는 돌연변이 증가, 염색체 손상, 재조합 그리고 아마도 홀배수체를 경험하게 됩니다. 이제 수천 개의 종양에서 얻을 수 있는 유전체 염기서열 데이터를 이용하여 초돌연변이 시그니처가 알려지고 있으며 특정 음식 첨가물, 오염물질 및 병원체 감염의 영향을 포함하는 발암 기전을 밝혀냈습니다.
종양을 촉진하는 염증
열 번째 암의 특성은 종양을 촉진하는 염증입니다. 상해 또는 감염에 대한 정상적인 생리학적 반응인 염증은 여러 전염증성 유전자의 활성화와 반응성 산소 및 질소 종의 방출을 야기합니다. 염증 부위에서 자유 라디칼의 생성 및 방출은 병원체 침입을 제거하는 데 도움이 되지만, 건강한 상피 세포와 기질 세포에 손상을 입힐 수 있고 이것이 악성으로 이어질 수 있습니다. 외인인자 및 내인인자에 의해 촉발된 만성 염증은 무제한적인 복제, 세포자멸사 회피, 성장 신호전달의 자급자족 및 지속적인 혈관신생을 포함한 종양형성의 모든 단계를 촉진할 수 있습니다.
발암과 관련된 염증은 암의 모든 원인 중 약 20%가 만성 염증 및 NF-κB 신호전달 경로의 조절곤란한 활성화와 관련이 있다는 사실로 뒷받침됩니다(그림 5). 여러 인간 림프계 암 세포에는 NF-κB를 암호화하는 유전자의 돌연변이나 증폭 중 하나가 있다고 보고되었습니다. 구성요소로서 활성 NF-κB는 많은 인간 종양 유형에서 보고되었으며, 세포자멸사 세포 죽음으로부터 암 세포를 보호할 뿐만 아니라 암 세포의 성장 잠재력을 향상시킵니다.
그림 5.NF-κB의 역할을 포함한 염증 신호전달 경로.
연구 목적 외 사용 금지. 진단 절차에 사용 금지.
참고문헌
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