약물 전달 FAQ

캡슐화 효율, 수용 능력, 수율은 서로 어떻게 다른가요?

캡슐화 효율이란 미셀 또는 나노입자에 성공적으로 삽입된 약물의 비율을 의미합니다.

캡슐화 효율(EE%)은 (총 첨가 약물 – 비삽입형 자유 약물)을 총 첨가 약물로 나누어 계산됩니다. 수용 능력이란 나노입자의 단위 중량당 수용되는 약물의 양이며 캡슐화된 약물에 의한 나노입자의 질량 비율을 나타냅니다.

수용 능력(LC%)은 삽입된 총 약물의 양을 총 나노입자의 중량으로 나누어 계산할 수 있습니다. 약물 전달에서 수율이란 백분율로 주어지며 캡슐화된 양에 대한 전달 약물의 양을 반영합니다.

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미셀 안정성은 어떤 방법으로 개선할 수 있나요?

미셀은 약물 전달 시스템으로의 자기조립이라는 동적 특성으로 인해 체외 및 체내 안정성이 제한적일 수 있으며 이로 인해 조기 약물 방출로 이어질 수 있습니다.

미셀 안정성을 개선하기 위한 두 가지 주요 접근법이 있습니다. 첫째, 블록 혼성 중합체를 선택하여 코어형 소수성 블록을 사용함으로써 미셀 안정성을 개선할 수 있습니다. 둘째, 미셀 교차결합 전략을 사용하여 안정성을 개선할 수 있습니다. 미셀에서의 약물 수용은 자기조립 중에 발생하므로 교차결합 전략은 미셀 형성 및 약물 수용을 거친 후에 일어납니다.

미셀은 아미드 결합 형성, 티올-ene, 클릭 화학, 기타 여러 방법에 의해 영구적으로 교차결합할 수 있습니다. 보다 최근에는 안정성 개선 및 활성 지점에서 페이로드를 방출하는 반응성 약물 전달체 제작을 위한 역방향 미셀 교차결합을 연구하고 있습니다. 예를 들어 pH 민감성 또는 산화 환원 반응이 일어난 민감한 미셀이 종양 부위에 대한 반응 전달 목적으로 사용되었습니다. 반응성 교차결합 미셀은 pH 민감성, 케탈, 아세탈, 이민 또는 이황화물 같은 불안정한 산화 환원 결합 등의 가역식 결합을 가진 코어 교차결합, 쉘 교차결합 또는 중간층 교차결합 미셀에 의해 생성될 수 있습니다.

또한 교차결합을 위한 효소 민감성 펩타이드의 사용이 연구되었습니다. 모든 종류의 교차결합을 위해 미셀을 구성하는 고분자는 말단 기능성 고분자 또는 곁사슬 기능성 고분자와 같이 교차결합을 용이하게 하는 화학적 작용기가 필요합니다. 이상적으로 선택된 교차결합 전략은 부드럽고 생체에 적합한 반응 조건을 가져야 하며 추가 정제 단계를 피하기 위해 촉매가 필요하지 않아야 합니다.

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경구용 약물 전달 시 나노입자를 사용해도 되나요?

현재 고분자 나노입자는 경구용 약물 전달을 위한 사전 임상 평가를 받고 있습니다. 일반적으로 경구 투여에 의한 펩타이드, 올리고뉴클레오티드, 고분자 약물 전달은 비경구식 전달과 비교하여 몇 가지 과제를 극복해야 합니다.

위와 장에서의 pH 값은 1-8의 범위에 있어야 합니다. 낮은 pH에서 생물체는 산화 또는 가수분해를 겪을 수 있으며 활동성을 상실할 수 있습니다. 또한 보호받지 못한 약물은 GI 관 내의 효소 및 단백질분해효소에 의해 분해될 수 있습니다. 고분자 나노캐리어 내에 약물을 캡슐화하면 이러한 장애물로부터 약물을 보호할 수 있습니다. 또 다른 주요 장애물은 장내 점막 장벽의 약물 침투입니다.

PEG를 이용하여 나노입자 표면을 변형하면 나노입자가 점막 장벽에 침투할 수 있도록 도와줍니다. 키토산, 폴리아크릴산, 블록 혼성 중합체와 같은 점막 부착성 고분자가 장내 흡수를 개선하는 데 사용되어 왔습니다. 또한 말단 기능성 고분자 말단기 촉진 고분자를 사용하여 고분자 나노입자를 변형하면 통과세포외배출을 촉진하는 세포를 표적화할 수 있습니다.

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나노 운반체의 이상적인 크기는 어느 정도인가요?

이상적인 나노 운반체의 크기는 응용분야 및 원하는 약물 수용 능력에 따라 다릅니다. 일반적으로 나노 운반체의 크기는 단핵성 세포 인식 및 면역 체계의 간극을 방지하기 위해 400 nm 미만이어야 합니다.

나노 운반체의 크기는 작은 입자가 더 낮은 간 흡수율을 가지는 곳에서 체내 분포에 영향을 끼칩니다. 대부분의 응용분야에서 나노 운반체는 200 nm 미만이어야 하며, 종양으로의 추가 침투를 위한 향상된 투과성 및 보존(EPR) 효과를 촉진하려면 이상적으로 100 nm 미만이어야 합니다. 100 nm 미만의 크기에서는 더 높은 내분비율과 더 빠른 림프 이송이 보고되었습니다.

크기가 감소하면 수용 능력도 감소하므로 치료제 효과를 위해 더 많은 NP가 필요할 수 있다는 점에 유의해야 합니다. 나노 운반체 크기 외에도 구성, 모양 및 표면 전하가 방출 양상 및 축적에 영향을 미칠 수 있습니다.

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지질 이중층은 PLGA와 같은 소수성 고분자에서의 약물 분자 방출에 어떤 영향을 미치나요?

고분자 약물 전달 기술 지침(24페이지 – PNIPAM 약물 전달 시스템)에 게재된 프로토콜에 따라 PLGA 코어 주변에 이중층이 아닌 지질 단분자층이 생성됩니다. 지질 단분자층의 존재는 PLGA 코어에서 약물 방출을 늦추거나 지연시키는 "울타리" 역할을 하는 것으로 나타났습니다. 그러나 지질 단분자층(레시틴과 지질-PEG)을 첨가하는 목적은 약물 방출 지연이 아닌 혈류 내 나노입자의 생체 적합성을 개선하기 위한 것입니다.

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펩타이드가 1개월 이상 장기간 방출되게 하려면 어떤 전략을 활용해야 하나요?

하이드로겔, 임플란트 및 운반체 기술은 단백질과 펩타이드의 광범위한 방출을 위해 사용됩니다. 주입식 임플란트 시스템은 몇 주에서 몇 개월 동안 약물을 배출하도록 고안되었습니다. 주입식 시스템은 체내에 침전되는 고분자 약물액 또는 주입 시 고체 겔로 전환되는 감열형 겔로 구성될 수 있습니다.

이를 위해 일반적으로 사용되는 고분자는 폴리의 블록 혼성 고분자(락틱-코-글리콜릭산), 폴리락틱산, 폴리카프로락톤을 포함합니다. 고분자 선택과 분자량, 임플란트의 약물 방출 및 작용 지속 시간을 제어합니다. 단백질과 펩타이드의 경우 PLGA의 산성 분해 산물이 생물학적 불안정성을 초래할 수 있다는 점에 유의해야 합니다.

주입 가능한 기술 및 광범위한 방출 시스템의 경우 단백질 또는 펩타이드 버스트 방출은 심각한 문제입니다. 버스트 방출은 배합 변경 또는 고분자 선택으로 해결할 수 있습니다. 예를 들어 카르복실기를 가진 PLGA는 단백질 방출을 확장할 수 있습니다. 마이크로입자와 나노입자로 캡슐화하여 지속적으로 단백질과 펩타이드를 전달하는 방식도 검토하고 있습니다. 입자는 효소 분해로부터 펩타이드나 단백질을 보호하고 반감기를 개선할 수 있지만, 이러한 시스템은 대부분 상당한 버스트 방출을 겪고 있습니다. 이를 극복하기 위한 유일한 전략은 겔 안에 나노입자를 내장하는 하이브리드 시스템입니다. 예를 들어 PLGA 나노입자를 포함한 약물은 약물 배출을 유지하기 위해 주입이 가능한 하이드로겔 시스템으로 분산되었습니다.

Sigma-Aldrich는 화학적으로 다양한 생분해성 및 블록 혼성 중합체를 제공하여 확장된 방출 제형에 적합합니다.

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단백질 약물에 대해 PEGylation을 고려할 경우, 어떤 PEGylation 화학물질을 사용할지 어떻게 결정하나요?

단백질 PEGylation에는 결합을 위한 화합 유형과 PEG 구조라는 두 가지 주요 선택 사항이 있습니다. 화학 물질을 선택하여 단백질의 부착 지점과 PEGylation이 임의로 발생하는지 또는 고유의 특이성에 의한 것인지 결정하게 됩니다.

예를 들어 단백질은 자연적으로 자신의 구조에서 이용 가능한 아민기를 포함하며 아민은 표층 이용이 가능하므로 아민 반응성 PEG가 종종 사용됩니다. 또한 아민 기반 화학 물질은 온화한 반응 조건을 가지고 있습니다. 아민 기반 PEGylation은 보통 단백질 한 개당 여러 개의 PEG 분자를 발생시킵니다. 그러나 아민 기반 PEGylation은 비특이성을 가지며 무작위 결합 및 위치상 이성질체를 가진 제품의 이종 개체균으로 이어지게 됩니다. 질소 말단 아민 PEGylation은 단백질에서 질소 말단 아민의 낮은 pKa를 이용하고 낮은 반응 pH에서 작용하는 PEGylation 화학물질을 사용하여 위치 선택성을 개선하는 전략이 될 수 있습니다. 티올 기반 결합은 단백질 내 단일 시스테인 잔기의 제한된 가용성 때문에 선택성이 더 높습니다. 또한 위치 특이성이 있는 PEGylation은 생체 직교 반응 화학 물질과 함께 사용 가능합니다. 티올과 위치 특이성이 모두 있는 PEGylation은 일반적으로 유전 공학과 자유 티올 또는 비자연적 작용기를 포함하는 단백질 변형을 필요로 합니다.

화학적 결합 외에도 PEG 크기와 기하학적 구조의 선택이 매우 중요합니다. 큰 PEG 분자는 사구체 여과에 의해 쉽게 제거되지 않으며 조직 액포화를 유발할 수 있습니다. 분기된 PEG는 차폐 효과와 순환 시간을 개선합니다.

다양한 화학적 결합 물질과 구조를 가진 PEG는 목적 약물에 가장 적합한 선택지를 찾는 데 필수적입니다. Sigma Aldrich는 다양한 결합 전략에 적합하도록 광범위하게 기능화된 PEG를 제공합니다.

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