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  • Species differences in the metabolism of ritobegron in vitro and assessment of potential interactions with transporters and cytochrome P450 enzymes.

Species differences in the metabolism of ritobegron in vitro and assessment of potential interactions with transporters and cytochrome P450 enzymes.

Die Pharmazie (2015-05-16)
Y Abe, E Ota, H Harada, H Kanbe, Y Kojima, T Kanazawa, T Endo, M Murakami, M Kobayashi
RESUMEN

Ritobegron, a selective β3-adrenoceptor agonist, is the prodrug of the active compound, KUC-7322. We investigated species differences in its metabolism in vitro and the potential for drug-drug interactions with ritobegron. In rat, dog, monkey, and human liver microsomes, ritobegron was not metabolized by cytochrome P450 enzymes (CYPs). KUC-7322 was the only metabolite observed. Hydrolysis of ritobegron to KUC-7322 was likely catalyzed by carboxylesterases in human liver microsomes. The maximum velocity of the reaction (V(max))/Michaelis-Menten constant (K(m)) for hydrolysis of ritobegron to KUC-7322 was much higher in rat serum than those in other species. There were also species differences in the conjugation of KUC-7322. Sulfate conjugates of ritobegron were detected in all species, whereas glucuronide and glutathione conjugates of KUC-7322 were only observed in rat liver subcellular fractions. Ritobegron and KUC-7322 did not affect the CYP-mediated metabolism of probe substrates in human liver microsomes and organic anion transporter 1 (OAT1)-, OAT2-, OAT3-, organic cation transporter 2 (OCT-2)-, OCT3-, or organic cation/carnitine transporter 1 (OCTN1)-mediated uptake of probe substrates in S2 cells. Ritobegron, but not KUC-7322, inhibited P-glycoprotein-mediated digoxin transport in Caco-2 cells. Significant uptake of KUC-7322 was observed in OAT3-expressing S2 cells. Therefore, CYP-mediated drug-drug interactions are not likely when ritobegron is administered with CYP substrates or inhibitors. Ritobegron may increase the plasma concentrations of P-glycoprotein substrates, such as digoxin, and the plasma concentration of KUC-7322 may increase when it is administered in combination with OAT inhibitors such as probenecid.

MATERIALES
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Descripción del producto

Sigma-Aldrich
HEPES, ≥99.5% (titration)
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Sigma-Aldrich
HEPES, BioPerformance Certified, ≥99.5% (titration), suitable for cell culture
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Sigma-Aldrich
L-Glutamina, meets USP testing specifications, suitable for cell culture, 99.0-101.0%, from non-animal source
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Sigma-Aldrich
Fluoruro de fenilmetansulfonilo, ≥98.5% (GC)
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Sigma-Aldrich
L-Glutamina, ReagentPlus®, ≥99% (HPLC)
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Cantidad
Sigma-Aldrich
HEPES, BioUltra, for molecular biology, ≥99.5% (T)
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Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Triethylamine, BioUltra, ≥99.5% (GC)
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Sigma-Aldrich
HEPES buffer solution, 1 M in H2O
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SAFC
L-Glutamina
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SAFC
HEPES
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Sigma-Aldrich
Histamine dihydrochloride, ≥99% (TLC), powder
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Sigma-Aldrich
Fluoruro de fenilmetansulfonilo, ≥99.0% (T)
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Sigma-Aldrich
Coumarin, ≥99% (HPLC)
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Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Tetraethylammonium bromide, reagent grade, 98%
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Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
HEPES, BioXtra, suitable for mouse embryo cell culture, ≥99.5% (titration)
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Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
L-Glutamina, BioUltra, ≥99.5% (NT)
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Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
L-(−)-Glucose, ≥99%
Número de referencia del producto (SKU)
Tamaño de envase
Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Triethylamine, ≥99.5%
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Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Estrone, ≥99%
Número de referencia del producto (SKU)
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Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Umbelliferone, 99%
Número de referencia del producto (SKU)
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Disponibilidad
Precio
Cantidad
SAFC
HEPES
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Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Nifedipine, ≥98% (HPLC), powder
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Disponibilidad
Precio
Cantidad
Sigma-Aldrich
Histamine dihydrochloride, ≥99.0% (AT)
Número de referencia del producto (SKU)
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Cantidad
Sigma-Aldrich
Tetraethylammonium bromide, ReagentPlus®, 99%
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Sigma-Aldrich
Triethylamine, ≥99%
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Cantidad
Sigma-Aldrich
Triethylamine, for amino acid analysis, ≥99.5% (GC)
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Cantidad
Sigma-Aldrich
Triethylamine, ≥99.5%
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Sigma-Aldrich
HEPES, BioXtra, pH 5.0-6.5 (1 M in H2O), ≥99.5% (titration)
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Cantidad
Sigma-Aldrich
Triethylamine, for protein sequence analysis, ampule, ≥99.5% (GC)
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Cantidad
Sigma-Aldrich
Resorufin sodium salt, redox indicator
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