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Fonctionnalisation des liaisons C–H

La fonctionnalisation des liaisons C–H est appelée le Saint Graal de la synthèse organique1. Les récents efforts déployés en chimie organique, en catalyse et dans le domaine des composés organométalliques ont débouché sur de réelles avancées en matière de compréhension de la réactivité des liaisons C–H et de développement de réactions robustes tirant parti de ces nouvelles connaissances, ce qui indique que le temps est venu d'introduire massivement ces tactiques dans le lexique de la rétrosynthèse2-11. La conversion fiable et prévisible d'une liaison C–H en liaison C–C, C–N, C–O, ou C–X de manière sélective et contrôlée permet de réduire les déchets et de limiter le nombre d'étapes de la synthèse.   

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Un principe simple de la sélectivité est la liaison covalente des espèces activatrices de liaison C–H au substrat, les contraintes géométriques inhérentes au processus intramoléculaire résultant limitant les liaisons C–H potentielles susceptibles d'être activées.

Figure 1.Stratégie générale de la fonctionnalisation C–H dirigée

Sélectivité de la borylation de liaison C–H catalysée par l'Ir.

Figure 2.sp2 non dirigée : borylation

Arylation de liaison C–H non dirigée d'hétéroarènes

Figure 3.sp2 non dirigée : arylation directe

Hydroxylation de liaison C–H non dirigée tolérant les amines

Figure 4.Hydroxylation de liaison C–H non dirigée

Types de réactivité

Figure 5.Types de réactivité

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Trois structures chimiques apparaissent sur des fonds géométriques colorés. À gauche, un hexagone bleu contient de la "2-Bromo-4-fluoropyridine" ainsi que la structure moléculaire correspondante qui montre un cycle pyridinique substitué par du brome (Br) et du fluor (F). Au centre, un carré jaune indique "2,2-Difluoroéthylamine" avec sa formule moléculaire NH2CHF2. À droite, un pentagone violet indique "1,1,1-Trifluoro-3-méthyl-2-butèn-1-ol" avec sa structure moléculaire illustrant plusieurs atomes de fluor (F) et un groupe alcool (OH) fixés à une chaîne carbonée ramifiée.
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De nouvelles méthodes d'activation des liaison C–H permettent d'augmenter le nombre de sites pouvant être ciblés au sein d'une molécule donnée, ce qui offre davantage de possibilités pour la transformer en produit complexe. De plus, cela permet de cibler en synthèse organique des types de liaisons chimiques complètement différents, en particulier avec une grande chimiosélectivité. Associée à la chimie traditionnelle des groupements fonctionnels, la fonctionnalisation C–H simplifie considérablement la synthèse chimique visant à construire des produits naturels et des composés pharmaceutiques complexes. Même si l'application de la logique liée à la fonctionnalisation C–H présente clairement des avantages12, de nombreux cursus en chimie organique ne reflètent pas encore cette approche. Pour en savoir plus sur ce sujet, consultez le Manuel de fonctionnalisation C–H.

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