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Downstream Processing monoklonaler Antikörper

Effiziente Downstream-Prozesse können die mAb-Herstellung beschleunigen und gleichzeitig die Kosten eindämmen

Die Optimierung der Downstream-Prozessschritte bei der Verarbeitung monoklonaler Antikörper (mAb) ist ein entscheidender Faktor für das Sicherstellen von Produktqualität, Ausbeute und Sterilität. Um das Beste aus jedem Schritt herauszuholen, bedarf es einer breiten Palette von Produkten, Dienstleistungen und Lösungen, die den unterschiedlichen Anforderungen der einzelnen Prozesse gerecht werden.

Beschleunigung der Klärung von vorbehandelten Feed-Strömen

Zunehmend effizientere Upstream-Prozesse ermöglichen es den biopharmazeutischen Herstellern, höhere Zelldichten und Antikörpertiter zu erreichen. Diese verbesserte Effizienz im Upstream-Prozess hat zu neuen Herausforderungen im Bereich der Aufreinigung geführt, die sich aus hohen Produkt- und Kontaminantenkonzentrationen ergeben. Die Ernte- und Klärungstechnologien werden dahingehend weiterentwickelt, dass sie die Vorbehandlung des Feedstroms mit einschließen. Dies umfasst Flockung und verschiedene Filtrationsmethoden wie Normalfluss, Tangentialfluss und Tiefenfiltration zur Verbesserung der Trenneffizienz. Ziel ist die Erhöhung der Prozesskapazitäten und der Filtratqualität bei gleichzeitiger Minimierung der Kosten für die biotechnologische Herstellung.

Die Vorbehandlung von Feeds mit einem Flockungsreagenz gefolgt von einer Tiefenfiltration ist zum Beispiel eine effektive Klärungslösung für die Ernte von Kulturen mit hoher Zelldichte, die sich leicht in bestehende Plattformen integrieren lässt. Das Flockungsreagenz dient als Bindemittel zur Aggregation von Zellen und Zelltrümmern in größere Partikel innerhalb einer Lösung. Inzwischen gibt es Filter für die Primärklärung, die speziell für die Ernte von Kulturen mit hoher Zelldichte entwickelt wurden und größere Partikel entfernen, da ihre Tiefe zur Aussiebung genutzt wird, während gleichzeitig eine gute Adsorptionsleistung aufrechterhalten wird.

Workflow

Herstellung monoklonaler Antikörper

Ein verbessertes Prozessverständnis hat zu Fortschritten in der mAb-Herstellung geführt, die auch Effizienzsteigerungen in Upstream- und Downstream-Prozessen umfassen

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Upstream

Der Upstream-Prozess beginnt mit der Zelllinienentwicklung und umfasst alle Schritte bis zur Zellernte. Ziel ist es, die Zelldichten und Produkttiter zu steigern und die Herstellung von mAb zu maximieren

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Endfiltration und Abfüllung

Die Endabfüllung von Arzneimitteln muss strenge Anforderungen in Bezug auf Sterilität, Integrität, Sauberkeit, Betriebssicherheit und Effizienz erfüllen

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Virussicherheit

Auf Basis der Prinzipien „Vorbeugen, erkennen und entfernen“ wird im Bereich Virussicherheit die Risikoanalyse mit einer sorgfältigen Auswahl an Rohstoffen, umfangreichen Prüfungen von Rohstoffen und Zwischenprodukten sowie der Implementierung von Schritten zur Virusreduktion in Downstream-Prozessen kombiniert

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Keimbelastungskontrolle

In allen mAb-Produktionsprozessen besteht das Risiko einer mikrobiellen Kontamination, weshalb ein Prozessdesign mit Kontrollstrategien zur Risikominderung und eine Überwachung der Keimbelastung zur Sicherstellung der Prozesskontrolle erforderlich ist

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Entfernung von Aggregaten

Proteinaggregate sind in der Herstellung von mAb im Upstream- und Downstream-Prozess ein Problem – Kontrolle ist hier der Schlüssel zur Maximierung der Prozesseffizienz und Robustheit

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Intensivierung des mAb-Polishing mit Single-Pass TFF und Anionenaustauschchromatographie

Obwohl es bei Downstream-mAb-Aufreinigungsprozessen üblich ist, ein Durchfluss-Anionenaustauscherharz (AEX) als letzten Adsorptionsschritt für Verunreinigungen zu verwenden, kann dieser konventionelle Polishing-Schritt aufgrund großer Säulen mit langen Verarbeitungszeiten zu Prozessengpässen führen. Immer mehr Hersteller nutzen die Vorteile einer neuen Lösung: die Vorkonzentrierung des mAb-Feeds vor der AEX-Säule durch die Inline-Verbindung der Single-Pass-Tangentialflussfiltration (SPTFF) mit der AEX-Chromatographie. Durch diesen Ansatz wird die Kapazität des AEX-Harzes für HCP-Verunreinigungen erhöht und der Engpass beim AEX-Polishing-Schritt minimiert.

Erhöhung der Aufreinigungseffizienz durch Verwendung einer Chromatographiemembran

Herkömmliche Aufreinigungstechnologien erfordern im Allgemeinen Kompromisse im Prozessdesign. Beispielsweise sind Chromatographiesäulen auf Harzbasis aufgrund von Durchsatzbeschränkungen oft überdimensioniert und eignen sich weniger für eine flexible Herstellung. Herkömmliche Membranadsorber bieten einen schnelleren Durchsatz, ihre geringe Bindungskapazität sorgt jedoch möglicherweise nicht für eine ausreichende Prozessrobustheit.

Um diese Einschränkungen zu überwinden, wurde eine neue Generation von AEX-Chromatographiemembranen mit hoher Kapazität und hohem Durchsatz entwickelt, bei denen hohe Bindungskapazität und Flussraten in einem Plug & Play-Format für den Einmalgebrauch kombiniert werden. Diese neue Option für die Aufreinigung birgt Potenzial für ein produktiveres, flexibleres und robusterer Prozessdesign.

Handhabung hochviskoser Feeds, die mit steigenden Konzentrationen einhergehen

Die Umstellung von infusionsbasierten Behandlungen auf subkutane Injektionen kann den Komfort und die Patientenzufriedenheit erhöhen. Zu den Herausforderungen bei der Entwicklung dieser Lösungen gehören:

Bereitstellung eines viel höher konzentrierten Arzneimittels
Design eines effizienten Ultrafiltrationsprozesses unter Verwendung hochwertiger Formulierungspuffer
Überwindung von Viskositätsbeschränkungen bei einigen TFF-Systemen

TFF-Kassetten, die für den hochviskosen Betrieb ausgelegt sind, ermöglichen die Konzentration von Wirkstoffen ohne Modifizierung oder Austausch bestehender Systeme oder Pumpen.
Hilfsstoffkombinationen zur Verringerung der Viskosität hochkonzentrierter Proteinlösungen können verwendet werden, um die Wirtschaftlichkeit der Prozesse bei der TFF zu verbessern. Dies kann letztlich zu einer höheren Proteinendkonzentration in der Formulierung führen, die immer noch mit Standardspritzen verabreicht werden kann.

Optimierung der Wiederverwendung und Lagerung von TFF-Kassetten

Die Qualifizierung der Wiederverwendung, Nutzungsdauer und Lagerung von TFF-Kassetten ist bei der Optimierung und Qualifizierung jedes Herstellungsprozesses wichtig. Das Verstehen der Anforderungen und Risiken der Lagerung und Wiederverwendung von TFF-Kassetten ist wesentlich für die Entwicklung eines umfassenden Validierungsplans und die Minderung potenzieller Risiken von Produktrückrufen oder Anlagenabschaltungen.

Optimierte Reinigung für eine verlängerte Lebensdauer des Chromatographieharzes

Chromatographieharze tragen wesentlich zu den Produktionskosten monoklonaler Antikörper bei. Um die Wirtschaftlichkeit der Prozesse zu verbessern und die Lebensdauer der Harze zu maximieren, sollten die Harze vor der Wiederverwendung effektiv gereinigt werden, um bewuchsbildende Spezies zu entfernen.

Die Optimierung von Harzreinigungsverfahren durch traditionelle Experimente im Labormaßstab über mehrere Zyklen hinweg ist zeitaufwändig und erfordert eine beträchtliche Menge an Feed-Material. Zur Optimierung der Verfahren zur Harzreinigung können jedoch miniaturisierte Hochdurchsatz-Screening-Werkzeuge eingesetzt werden. Studien im Miniaturmaßstab verringern die Zeit bis zum Ergebniserhalt und minimieren gleichzeitig das Volumen des benötigten Feed-Materials und Puffers.

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