Leitstruktursuche

Sobald ein Zielprotein, das an einer Krankheit beteiligt ist, identifiziert und validiert wurde, wird ein Screening durchgeführt, um zu ermitteln, wie kleine Moleküle mit diesem spezifischen Zielprotein interagieren, indem sie es entweder aktivieren oder hemmen. Dies dient der Identifizierung von Wirkstoffkandidaten.  

Um die Suche nach Leitstrukturen und damit die Entdeckung von Arzneimitteln zu beschleunigen, sind schnelle und effiziente Screening-Technologien unerlässlich. Beim Hochdurchsatz-Screening (HTS) werden Automatisierung und Robotik für die schnelle Analyse großer chemischer Substanzenbibliotheken genutzt, um Verbindungen zu identifizieren, die sich für die weitere Entwicklung als Wirkstoffkandidat am besten eignen. Das Screening mit einer DNA-kodierten Bibliothek (DEL) ermöglicht die Massenkonjugation von niedermolekularen chemischen Verbindungen an kurze DNA-Fragmente, sodass eine größere Anzahl von Molekülen gleichzeitig auf die gewünschte Aktivität und Funktion untersucht werden kann. Beim strukturbasierten Wirkstoffdesign-Screening werden 3D-Strukturen von Verbindungen mit Hilfe von In-silico-Verfahrenen vorhergesagt, wobei ganze Bibliotheken an Bindungsstellen angedockt werden und die sterische und elektrostatische Affinität zwischen den Verbindungen und dem Zielprotein bewertet wird. Die am höchsten eingestuften Verbindungen werden dann biologisch getestet.

Bei der Leitstruktur-Forschung (Hit-to-Lead-H2L) werden die pharmakodynamischen, physiochemischen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Hits bewertet, um Leitverbindungen für die Leitstruktur-Optimierung und weitere Analysen als potenzielle Kandidaten für die Arzneimittelentwicklung zu identifizieren.