Cílená degradace proteinů

Cílená degradace proteinů (TPD) je nová strategie pro objevování léčiv, která odstraňuje problematické proteiny z buněk tím, že pomocí malých molekul zasahuje do buněčných degradačních procesů. Jedním z těchto procesů je ubikvitin-proteazomová dráha, vnitrobuněčný mechanismus kontroly kvality, který využívá E3 ubikvitin ligázy a přidružené partnery k vyhledávání poškozených nebo nesprávně složených proteinů k degradaci prostřednictvím proteazomu neboli "buněčného koše"." Chiméry zaměřené na proteolýzu (PROTAC^® degradéry) jsou heterobifunkční molekuly obsahující bojovou hlavici zaměřenou na onemocnění a ligand E3 ligázy spojené linkerem. 

Po přidání do buněk rekrutují cílový protein k ligáze E3, čímž přebírají nativní degradační dráhu a odstraňují chorobný cíl. Tento přístup k umlčování proteinů přináší fenotypy, které byly označeny za chemickou obdobu CRISPR - ovšem s kontrolou pomocí malých molekul. 

Rozložení cíle zprostředkované technologií PROTAC^® poskytuje mnoho výhod oproti tradiční inhibici založené na obsazení malými molekulami. Degradéry vyvinuté z vodítek, bojových hlavic nebo inhibitorů vykazují lepší buněčné reakce a selektivitu cíle. Jelikož degrader není eliminován spolu s cílem, je recyklován a funguje katalyticky při nižších dávkách. A konečně, tam, kde bylo ~ 80 % proteinových cílů považováno za neuchopitelné tradičními malými molekulami kvůli nedostatku definovaných vazebných dutin nebo aktivních míst ("neléčitelné"), byly úspěšně vyvinuty vazebné látky s nižší afinitou, které se díky své schopnosti rekrutovat různé cíle k E3 ligáze staly úspěšnými degradéry. Částečně z těchto důvodů byly proteinové degradéry identifikovány jako nové modality při objevování léčiv a mají slibnou budoucnost jako výzkumné nástroje.

Jelikož proteinové degradéry interagují současně s cílovým proteinem i E3 ligázou, jejich návrh není triviální. Při vytváření knihoven PROTAC^® pro screening degradace cílových proteinů se často používá modulární přístup. Za tímto účelem se syntetizují strategické permutace E3 ligandů, cílových hlavic a linkerů, přičemž se věnuje stále větší pozornost vlastnostem linkerů a výstupním vektorům. Každý člen knihovny cílových degradérů je analyzován z hlediska deplece cílového proteinu v buňkách, což poskytuje vodítka pro další optimalizaci a charakterizaci.

PROTAC^® je registrovaná ochranná známka společnosti Arvinas Operations, Inc. a používá se na základě licence.