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RNASeq-derived transcriptome comparisons reveal neuromodulatory deficiency in the CO₂ insensitive brown Norway rat.

The Journal of physiology (2015-01-30)
Madeleine M Puissant, Ashley E Echert, Chun Yang, Gary C Mouradian, Tyler Novotny, Pengyuan Liu, Mingyu Liang, Matthew R Hodges
RÉSUMÉ

Raphé-derived serotonin (5-HT) and thyrotropin-releasing hormone (TRH) play important roles in fundamental, homeostatic control systems such as breathing and specifically the ventilatory CO2 chemoreflex. Brown Norway (BN) rats exhibit an inherent and severe ventilatory insensitivity to hypercapnia but also exhibit relatively normal ventilation at rest and during other conditions, similar to multiple genetic models of 5-HT system dysfunction in mice. Herein, we tested the hypothesis that the ventilatory insensitivity to hypercapnia in BN rats is due to altered raphé gene expression and the consequent deficiencies in raphé-derived neuromodulators such as TRH. Medullary raphé transcriptome comparisons revealed lower expression of multiple 5-HT neuron-specific genes in BN compared to control Dahl salt-sensitive rats, predictive of reduced central nervous system monoamines by bioinformatics analyses and confirmed by high-performance liquid chromatography measurements. In particular, raphé Trh mRNA and peptide levels were significantly reduced in BN rats, and injections of the stable TRH analogue Taltirelin (TAL) stimulated breathing dose-dependently, with greater effects in BN versus control Sprague-Dawley rats. Importantly, TAL also effectively normalized the ventilatory CO2 chemoreflex in BN rats, but TAL did not affect CO2 sensitivity in control Sprague-Dawley rats. These data establish a molecular basis of the neuromodulatory deficiency in BN rats, and further suggest an important functional role for TRH signalling in the mammalian CO2 chemoreflex.

MATÉRIAUX
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Sigma-Aldrich
Chlorure de sodium, for molecular biology, DNase, RNase, and protease, none detected, ≥99% (titration)
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Sigma-Aldrich
Chlorure de sodium solution, 0.9% in water, BioXtra, suitable for cell culture
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Sigma-Aldrich
Chlorure de sodium, BioReagent, suitable for cell culture, suitable for insect cell culture, suitable for plant cell culture, ≥99%
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Sigma-Aldrich
Chlorure de sodium solution, 5 M in H2O, BioReagent, for molecular biology, suitable for cell culture
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SAFC
Chlorure de sodium solution, 5 M
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Sigma-Aldrich
Chlorure de sodium solution, BioUltra, for molecular biology, ~5 M in H2O
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Sigma-Aldrich
Chlorure de sodium, BioUltra, for molecular biology, ≥99.5% (AT)
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Sigma-Aldrich
Chlorure de sodium, BioXtra, ≥99.5% (AT)
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Sigma-Aldrich
Monoclonal Anti-Tyrosine Hydroxylase antibody produced in mouse, clone TH-16, ascites fluid
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Sigma-Aldrich
DL-Tryptophan, ≥99% (HPLC)
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Sigma-Aldrich
Thyrotropin releasing hormone, ≥98% (HPLC), powder
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Sigma-Aldrich
DL-Tryptophan, ≥99% (HPLC)
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Sigma-Aldrich
Sodium chloride-35Cl, 99 atom % 35Cl
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Sigma-Aldrich
Monoclonal Anti-Tryptophan Hydroxylase antibody produced in mouse, clone WH-3, ascites fluid
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Sigma-Aldrich
DL-Tyrosine, 99%
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Sigma-Aldrich
Chlorure de sodium solution, 0.85%
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Supelco
Chlorure de sodium, reference material for titrimetry, certified by BAM, >99.5%
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L-Tyrosine, European Pharmacopoeia (EP) Reference Standard
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Sigma-Aldrich
Chlorure de sodium, tested according to Ph. Eur.
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L-Tryptophane, European Pharmacopoeia (EP) Reference Standard
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