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Processamento downstream de anticorpos monoclonais

O processamento downstream eficiente pode acelerar a fabricação de anticorpos monoclonais e, ao mesmo tempo, conter os custos

A otimização das etapas downstream no processamento de anticorpos monoclonais (mAb) é essencial para garantir a qualidade, o rendimento e a esterilidade do produto. Tirar o máximo proveito de cada etapa depende de uma ampla gama de produtos, serviços e soluções para atender às diferentes necessidades de cada processo.

Acelerando a clarificação de fluidos de processo pré-tratados

Processos upstream cada vez mais eficientes possibilitam que fabricantes biofarmacêuticos atinjam maiores densidades celulares e títulos de anticorpos. Esta maior eficiência upstream acarretou novos desafios de purificação resultantes das altas concentrações de produto e contaminantes. As tecnologias de coleta e clarificação estão evoluindo para incorporar pré-tratamento da corrente de alimentação, incluindo floculação e diferentes métodos de filtração, como fluxo normal, fluxo tangencial e filtração em profundidade para melhorar a eficiência de separação. O objetivo é aumentar as capacidades do processo e a qualidade de filtrados, e, ao mesmo tempo, minimizar os custos de fabricação biofarmacêutica.

Por exemplo, o pré-tratamento do fluxo de alimentação com um reagente de floculação seguido por filtração em profundidade é uma solução eficaz de clarificação para coleta em culturas de alta densidade celular, com integração fácil às plataformas atuais. O reagente de floculação age como um aglutinante para agregar células e detritos celulares em partículas maiores dentro da solução. Atualmente estão disponíveis filtros de clarificação primários especificamente desenvolvidos para o cultivo de culturas de alta densidade celular, removendo partículas maiores utilizando a sua profundidade para tamisação e, ao mesmo tempo, mantendo boa capacidade de adsorção.

Fluxo de trabalho

Fabricação de anticorpos monoclonais

A compreensão mais aprofundada do processo promoveu avanços na fabricação de mAb, que incluem eficiência tanto no processamento upstream quanto downstream

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Processamento upstream

O processo upstream começa com o desenvolvimento de linhagens celulares e inclui todas as etapas até a coleta das células, com o objetivo de aumentar as densidades celulares e títulos do produto para maximizar a produção de anticorpo monoclonal

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Filtração final e envase

O envase de medicamentos deve atender a requisitos rigorosos de esterilidade, integridade, limpeza, segurança operacional e eficiência

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Segurança viral

Baseada nos princípios de “prevenção, detecção e remoção”, a segurança viral combina análise de risco com uma cuidadosa seleção de matérias-primas, testes extensos de matérias-primas e intermediários do processo, além de implementação de etapas de redução viral no processamento downstream

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Controle de biocarga

O risco de contaminação microbiana existe em todos os processos de produção de mAb, o que requer um desenvolvimento de processos com estratégias de controle para mitigar o risco, bem como monitoramento de biocarga para garantir o controle de processos

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Remoção de agregados

Agregados proteicos são uma preocupação nas etapas upstream e downstream da fabricação de anticorpos monoclonais, além disso, o controle é essencial para maximizar a eficiência e a robustez do processo

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Intensificando o polimento de mAb com TFF de passagem única e cromatografia de trocas aniônicas

Embora nos processos de purificação de mAb downstream seja comum usar uma resina de troca aniônica (AEX) de fluxo contínuo como uma etapa final de adsorção de impurezas, esta etapa de polimento convencional pode criar gargalos no processo causados por grandes colunas com longos tempos de processamento. Um número crescente de fabricantes está se beneficiando de uma nova solução: pré-concentrar a alimentação de mAb antes da coluna de AEX conectando a filtração de fluxo tangencial de passagem única (SPTFF) em linha à cromatografia de AEX. Esta abordagem melhora a capacidade da resina de AEX quanto a impurezas de HCP e minimiza o gargalo na etapa de polimento da AEX.

Aumentando a eficiência de purificação com o uso de membrana cromatográfica

As tecnologias de purificação convencionais, em geral, requerem compensações no desenvolvimento de processos. Por exemplo, colunas cromatográficas à base de resinas, em geral, são grandes demais devido às limitações de rendimento e são menos compatíveis com a fabricação flexível. As membranas adsortivas convencionais oferecem rendimento mais rápido, mas sua baixa capacidade de ligação pode não proporcionar robustez suficiente ao processo.

Para superar essas limitações, foi desenvolvida uma nova geração de membranas cromatográficas de AEX de alta capacidade e alto rendimento, combinando alta capacidade de ligação e taxas de vazão em um formato de uso único e que requer apenas conexão. Esta nova opção para purificação possibilita o desenvolvimento de um processo mais produtivo, flexível e robusto.

Manejo de fluxos de alimentação de alta viscosidade associados à maior concentração

A conversão de tratamentos baseados em infusão em injeções subcutâneas pode proporcionar maior conforto e satisfação aos pacientes. Os desafios para desenvolver essas soluções incluem:

Administração de um medicamento em concentração muito maior
Desenvolvimento de um processo de ultrafiltração eficiente, usando tampões de formulação de alta qualidade
Superação das limitações de viscosidade com alguns sistemas de TFF

Cassetes de TFF desenvolvidos para operações de alta viscosidade possibilitam que os medicamentos sejam concentrados, sem modificar os sistemas atuais ou substituir as bombas.
Combinações de excipientes para diminuir a viscosidade de soluções de proteínas altamente concentradas podem ser usadas para melhorar a economia do processo durante a TFF. Isso pode permitir uma concentração final de proteína mais alta em uma formulação que ainda pode ser administrada com seringas padrão.

Otimização da reutilização e o armazenamento de cassetes de TFF

A qualificação da reutilização, vida útil e armazenamento de cassetes de TFF é importante durante a otimização e qualificação de qualquer processo de fabricação. Entender os requisitos e riscos do armazenamento e reutilização de cassetes de TFF é essencial para desenvolver um plano de validação abrangente e os mitigar possíveis riscos de recolhimento de produtos e fechamentos de fábricas.

Otimização da limpeza para prolongar a vida útil da resina de cromatografia

As resinas de cromatografia têm uma contribuição importante no custo de produção de anticorpos monoclonais. Para melhorar a economia dos processos e maximizar a vida útil das resinas, estas devem ser limpas de forma eficaz antes da sua reutilização para remover espécies de colmatação.

A otimização dos procedimentos de limpeza de resinas ao longo de vários ciclos por meio de experimentos tradicionais em escala laboratorial é demorada e requer uma quantidade significativa de material de processamento. No entanto, ferramentas em miniatura para triagem de alto rendimento podem ser usadas para otimizar os procedimentos de limpeza de resinas. Estudos em escala em miniatura aceleraram o tempo até obtenção de resultados, ao mesmo tempo em que minimizaram o volume de material de processamento e tampões necessários.

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