Détection et élimination des agrégats
La fabrication de médicaments biologiques comme les anticorps monoclonaux (mAb) est sensible aux phénomènes d'agrégation protéique. Cette agrégation pose des problèmes dans l'environnement de production, compromettant l'efficacité des opérations de purification. Plus grave, elle peut causer des problèmes de sécurité pour les patients. En effet, une forte teneur en agrégats protéiques peut surstimuler le système immunitaire du patient et entraîner des réactions indésirables. La teneur en agrégats des médicaments est donc considérée comme un attribut de qualité critique et sa maîtrise tout au long des procédés, aussi bien en amont ("upstream") qu'en aval ("downstream"), est un enjeu prioritaire pour les fabricants de biomédicaments.
Les agrégats se forment par association de plusieurs molécules protéiques (multimères), maintenues ensemble de façon permanente ou réversible. Ils sont constitués d'au moins deux molécules, associées les unes aux autres.
La maîtrise de la teneur en agrégats commence par la sélection des clones en amont ; elle se poursuit en aval par un contrôle minutieux de l'élution de la chromatographie de capture et de l'incubation, lors des étapes d'inactivation virale à pH faible. Si l'utilisation d'excipients et de stabilisateurs peut servir à limiter la formation d'agrégats, les étapes de chromatographie en aval permettent aussi de les éliminer efficacement. La présence d'agrégats peut affecter lourdement l'efficacité de certaines opérations en aval, comme la filtration des virus. Une préfiltration adsorptive est souvent mise en œuvre pour limiter la variabilité inter-lot et améliorer la robustesse du procédé.
Voici quelques-unes des techniques qui permettent de limiter la formation d'agrégats :
- Manipulation des molécules et des lignées cellulaires
- Sélection rigoureuse des consommables et des excipients utilisés dans le procédé
- Optimisation et maîtrise des paramètres du procédé
La limitation de la teneur en agrégats améliore l'efficacité des procédés, à l'heure où flexibilité et vitesse de mise sur le marché sont deux maîtres mots.
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Workflow
Procédés upstream
Le procédé upstream commence par le développement des lignées cellulaires et couvre toutes les étapes jusqu'à la récolte des cellules, le but étant d'accroître la densité cellulaire et le titre en produit afin de maximiser la production d'anticorps monoclonaux
Procédés downstream
De la récolte des cellules au remplissage final des flacons, les procédés downstream sont totalement axés sur la purification des produits biologiques, tout en assurant la maîtrise de la biocharge et la sécurité virale afin de garantir la sécurité des médicaments pour les patients
Filtration et remplissage finaux
Le remplissage final des produits pharmaceutiques doit répondre à de strictes exigences de stérilité, d'intégrité, d'hygiène, de sécurité opérationnelle et d'efficacité
Sécurité virale
Suivant le mot d'ordre "prévenir, détecter et éliminer", la sécurité virale associe l'analyse des risques, la sélection rigoureuse des matières premières, la réalisation de batteries de tests sur les matières premières et les produits intermédiaires, et la mise en œuvre d'étapes de réduction de la charge virale en aval
Contrôle de la biocharge
Tous les procédés de production d'anticorps monoclonaux présentent un risque de contamination microbienne ; ils doivent donc être conçus pour intégrer des stratégies d'atténuation de ce risque ainsi qu'un contrôle de la biocharge pour être parfaitement maîtrisés
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